Mirakelmolekylen som kan behandla hjärnskador och öka ditt bleknande minne

Upptäckt för mer än ett decennium sedan, en anmärkningsvärd förening visar lovande när det gäller att behandla allt från Alzheimers till hjärnskador - och det kan bara förbättra dina kognitiva förmågor.

Förbi

• Adam Piore arkivsida

25 augusti 2021

Mr Tech

Carmela Sidrauski letade inte efter en underdrog. Testar tusentals molekyler under höghastighetsautomatiserade experiment i labbet av Peter Walter vid University of California, San Francisco , hon plockade ut en av föreningarna ur avslagskolumnen och flyttade den till gruppen som motiverade ytterligare studier. Något med dess styrka fascinerade henne.

Det var 2010; idag låter listan över potentiella terapeutiska tillämpningar för den molekylen nästan för bra för att vara sann. Sedan Sidrauskis beslut att titta närmare har molekylen återställt minnesbildningen hos möss månader efter traumatiska hjärnskador och visat potential vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers, Parkinsons och Lou Gehrigs sjukdom (även känd som amyotrofisk lateralskleros eller ALS). Åh, ja - det verkar också minska åldersrelaterad kognitiv försämring och har genomsyrat friska djur - åtminstone möss - med nästan fotografiskt minne.

Den här historien var en del av vårt septembernummer 2021

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Sidrauski tror att anledningen till att molekylen kan göra så mycket är att den spelar en viktig roll i hur hjärnan hanterar stress från fysiska skador eller neurologiska sjukdomar. Under belägring från sådana problem, stänger hjärnan i huvudsak av kognitiva funktioner som minnesbildning för att skydda sig själv. Den nya molekylen vänder på det. Vi ville inte hitta det här – vi stötte bara på det, säger Sidrauski. Men att ha ett nytt sätt att modulera en väg som kan vara central för många olika patologiska tillstånd är väldigt spännande.

Kommer det att fungera för att vända kognitiv nedgång hos människor? Vi vet fortfarande inte. Hittills har det mesta av arbetet gjorts i möss eller mänskliga celler i en petriskål. Men vi kommer snart att veta mer: 2015 licenserades molekylen av Calico Labs , Silicon Valley-biotekniken som grundades av Googles grundare för att hitta läkemedel baserade på åldrandets biologi. Den anställde Sidrauski som huvudutredare för att hjälpa till att förvandla hennes molekyl till en behandling för ett brett spektrum av sjukdomar, inklusive ALS och Parkinsons sjukdom, såväl som skador från traumatisk hjärnskada. I februari meddelade Calico det Människosäkerhetsförsök hade börjat om den första läkemedelskandidaten för neurodegenerativa sjukdomar som den hade utvecklat baserat på molekylen, och att en studie på ALS-patienter var planerad att påbörjas senare i år. Andra möjliga läkemedel mot Parkinsons sjukdom och traumatisk hjärnskada kommer sannolikt att följa.

Sådana läkemedel kan fortfarande vara ett långt skott (de flesta kandidater i tidiga kliniska prövningar misslyckas), men tidiga framgångar, tillsammans med forskning gjord av Walter och andra runt om i världen under de senaste åren, har lagt vikt till en elektrifierande hypotes: att förlamande kognitiva problem sett. hos offer för traumatiska hjärnskador orsakas personer med Alzheimers och även de som är födda med de genetiska problem som är inblandade i Downs syndrom inte direkt av sjukdomarna eller generna eller trauman utan av hur cellerna reagerar på den resulterande stressen.

Relaterad berättelse

Löftet och farorna med att manipulera minnet Grundläggande upptäckter om minnets natur kan leda till nya behandlingar för posttraumatisk stressyndrom, missbruk och ångest.

Hos möss har Sidrauski och Walter visat att molekylen, som de nu kallar ISRIB , fungerar genom att hacka en huvudväg i neuroner som reglerar den takt med vilken celler kan syntetisera nya proteiner, en process som är avgörande för minnesbildning och inlärning. När celler utsätts för stress, har Walter och andra visat, kan det stänga av proteinsyntesen helt och hållet. Sidrauskis molekyl verkar ha en vackert enkel verkningsmekanism som slår på den direkt igen.

Om det fungerar på människor kan konsekvenserna för terapi bli enorma och svepande; de kognitiva problem som härrör från en mängd olika tillstånd skulle kunna vändas genom att helt enkelt justera det cellulära svaret. Men det kommer med en fara: att manipulera en sådan grundläggande process ökar också risken för oavsiktliga och skadliga förändringar.

Vi måste förstå om det finns biverkningar, säger Arun Asok, neuroforskare vid University of Wisconsin och expert på minne, som inte har varit involverad i forskningen. Men folk är i behov av sådana här droger. Detta kan hjälpa ett stort antal människor som lider av tillstånd där det inte finns många lösningar just nu.

Stänger av hjärnan

Från neurovetenskapens tidigaste dagar har forskare föreslagit att våra minnen – dessa unika konstellationer av sensorisk erfarenhet och tankar som vi sammankallar när vi minns en händelse – på något sätt är kodade i de många kopplingarna mellan neuroner som utgör den mänskliga hjärnan.

Vi vet nu att proteinsyntes sannolikt spelar en nyckelroll i denna process: proteiner, som utgör dessa kopplingar mellan neuroner, är de råvaror som behövs för att etsa in en upplevelse i hjärnan. Faktum är att forskning som gjordes på 1960-talet visade att när forskare kemiskt blockerade proteinsyntesen kunde nya minnen inte bildas.

På 1980- och 1990-talen visade Walter att när alltför många oveckade eller felveckade proteiner – som är karakteristiska för neurodegenerativa sjukdomar – upptäcktes inuti en cell, utlöste det motsvarande en nödavstängningsknapp som stoppade all proteinkonstruktion tills problemet var löst. Åtgärden, som Walter kallade det ovikta proteinsvaret, liknade en brinnande röd varning på en upptagen arbetsplats som stoppade arbetet; cellulära reparationsteam skulle sedan konvergera på platsen, försöka åtgärda problemet och om allt annat misslyckades, så småningom beordra cellen att begå självmord.

Felveckade proteiner, upptäckte andra forskare strax efter, var bara ett av många problem som kunde få kroppens celler att tillfälligt stänga av proteinproduktionen. Svält, virusinfektioner, fysisk kraft som skadade den cellulära arkitekturen, den oxidativa stressen som är vanlig i åldrande celler och många andra stressfaktorer kan också lösa ut cellulära kretsbrytare som skulle stoppa proteinets löpande band. Faktum är att forskare nu vet det nästan några metabola störningar kan stoppa produktionen och potentiellt utlösa celldöd. Så småningom gav andra namn åt en bredare väg som överlappade Walters ovikta proteinsvar. De kallade det i integrerad stressrespons (ISR).

Det krävdes inte ett stort språng i fantasin för att undra vilken roll svaret kan spela i hjärnsjukdomar som påverkade minnet. Kan de felveckade proteinerna och den oxidativa stressen som ackumuleras med åldrandet förklara åldersrelaterad kognitiv försämring? Kan stressreaktionen förklara varför fysisk skada orsakad av traumatiska hjärnskador ofta visade sig vara så förödande?

Molekylen som Sidrauski hittade redan 2010 ger en kritisk ledtråd och möjligen ett sätt att manipulera svaren.

Musmirakel

Några år innan hon upptäckte mirakelmolekylen hade Sidrauski trott att hennes vetenskapliga karriär kanske var över.

Dottern till två argentinska forskare som träffades när de studerade vid MIT, Sidrauski hade till en början dragits till vetenskapen av en personlig tragedi. Hennes far, Miguel, en ekonom, var en världsberömd expert på hyperinflation, och efter att ha avslutat sin doktorsexamen hade han fått en fakultetsplats vid MIT:s ekonomiska avdelning. Men vid 29, när Sidrauski bara var två månader gammal, dog hennes pappa plötsligt i testikelcancer.

Innan hon upptäckte mirakelmolekylen trodde Carmela Sidrauski att hennes karriär kanske var över.

MR TECH | FOTO: CALICO LABS

Tjugofyra år senare, 1992, återvände Sidrauski till MIT som doktorand i labbet av Tyler Jacks , en ledande cancerforskare. Sedan slog cancern till igen; hennes mamma fick diagnosen och dog kort därefter. Sidrauskis jobb med att prata och tänka på onkologi blev för smärtsamt. Så 1994 gick hon över till UCSF och gick med i Walters labb för att fokusera på mer grundläggande frågor om cellbiologi. Hon tog en doktorsexamen 1999, började en postdoc och var medförfattare till ett antal artiklar om det ovikta proteinsvaret.

År 2000 bestämde sig dock Sidrauski för att gå bort från akademin för att ta hand om sina två små barn. Och när hon äntligen var redo att återvända, 2008, upptäckte hon att hon hade varit borta från arbetsstyrkan för länge för att få de typer av forskningsanslag som skulle göra det möjligt för henne att fortsätta där hon slutade. Ungefär vid den tiden, 2009, blev hon förskräckt när hon upptäckte att Walter hade fått diagnosen halscancer och var mitt uppe i en aggressiv behandling.

Utan hjälp av sin gamla mentor hade Sidrauski svårt att få jobb. Hon letade fortfarande när Walter, vid den här tiden tillfrisknat, tog in hennes hjälp med ett projekt. Han ville hitta molekyler som han kunde använda i laboratorieexperiment för att aktivera och stänga av det ovikta proteinsvaret, i hopp om att bättre förståelse för den grundläggande mekanismen en dag skulle leda till nya läkemedel.

För att hitta sådana molekyler, genetiskt modifierade Sidrauski däggdjursceller för att avge ljus varje gång proteinproduktionen stängdes av. En automatiserad robotmonteringslinje exponerade cellerna för mer än 100 000 olika molekyler, en i taget; också tillsatts till cellerna en brygd av kemikalier som var tillräckligt giftiga för att utlösa en stressreaktion och stoppa proteinsyntesen. De celler som inte lyckades lysa pekade på lovande nya molekyler.

En dag när Sidrauski granskade en hög med kort med avläsningarna för avvisade molekyler tryckta på dem, var det något som fångade henne. En molekyl verkade vara mycket kraftfullare än resten. Det hade landat i avslagshögen eftersom en andra uppsättning tester hade föreslagit att den var för olöslig för att vara en potentiell drog.

Det är inte meningen att sluta, tänkte hon. Det är väldigt potent. Det var för bra för att inte försöka.

Otroligt nog fungerade läkemedlet mer än en månad efter en skada, och effekterna verkade kvarstå på obestämd tid.

Efter sin magkänsla beställde Sidrauski prover i stora mängder och började utföra tester på dess egenskaper. Den avvisade föreningen var inte bara extremt effektiv för att förhindra aktivering av stressreaktionen; ytterligare experiment visade att det kunde återställa proteinsyntesen efter en stressfaktor. Vad mer var, det verkade fungera när cellen stängdes av efter några stressfaktor. Hon hade, verkade det, snubblat på en möjlig läkemedelskandidat som kunde modulera huvudströmbrytaren.

Sedan kom mer lycka.

2007 utsågs en postdoc vid McGill University Mauro Costa-Mattioli hade också forskat om ISR. För att göra det gav han möss en drog som aktiverade svaret. Dessa möss, visade han, var oförmögna att lära sig eller bilda nya minnen. När han sedan raderade en nyckelgen som behövdes för att slå på ISR upptäckte han att något ännu mer anmärkningsvärt hände: djuren visade motsvarigheten till fotografiska minnen.

Costa-Mattioli hade sedan gått vidare till Baylor College of Medicine, där han hade satt upp sitt eget labb för att testa ISR-vägen ytterligare. Men Nahum Sonenberg, som drev McGill-labbet och är en gammal vän till Walter, arbetade fortfarande med problemet. Ville Walter att någon i Sonenbergs labb skulle testa den här nya molekylen på hans möss och se vad som hände?

Det verkade som ett långskott. Men när Sonenbergs team injicerade Sidrauskis molekyl i magen på de drognedsatta mössen, bildade de nya minnen – och anmärkningsvärt nog verkade läkemedlet radera alla bevis på funktionsnedsättningen.

Den korsade blod-hjärnbarriären, vilket vanligtvis inte händer - och otroligt nog var det inte giftigt, minns Walter. Och detta var förmodligen den största överraskningen.

Det var något annat som också var anmärkningsvärt. När de injicerade molekylen i magen på vanligt möss kunde gnagarna komma ihåg platsen för en plattform i en undervattenslabyrint och hitta den tre gånger snabbare än möss som hade fått skeninjektioner. Sidrauskis molekyl verkade vara en kognitiv förstärkare såväl som en behandling.

När forskarna tillkännagav resultaten 2013 väckte nyheten en sensation, och den fångade också Silicon Valleys uppmärksamhet. 2015 meddelade Calico att de hade licensierat tekniken och företaget anlitade Sidrauski för att hjälpa till att hitta möjliga läkemedel baserade på ISRIB.

Det var ett väldigt lätt beslut att lämna akademin, minns hon. Startupen erbjöd henne möjligheten att optimera de läkemedelsliknande egenskaperna hos föreningar baserade på molekylen. Det var chansen att förvandla hennes upptäckt till en säker och effektiv behandling.

Ung igen

2017 slog Walter och Costa-Mattioli ihop sig med Susanna Rosi vid UCSF, expert på traumatiska hjärnskador. Orsakade av allt från bilolyckor till sporter till enkla fall, dessa skador är chockerande vanliga och leder ofta till bestående skador. Cirka 1,5 miljoner amerikaner lider av sådana hjärnskador varje år.

Försämrat rumsminne är en vanlig effekt som gör det svårt att navigera genom världen och utföra rutinmässiga vardagliga uppgifter. En annan effekt är försämring av arbetsminnet, vilket är avgörande för resonemang och beslutsfattande.

Enligt Rosis erfarenhet lär djur med sådan hjärnskada i allmänhet aldrig bra igen, men molekylen gjorde det omöjliga – den återställde deras förmåga att lära sig att bland annat navigera i en undervattenslabyrint såväl som vanliga möss. Forskare inom området traumatisk hjärnskada hade länge trott att terapeutiska ingrepp behövde ges kort efter skadan för att ha någon chans att bli effektiva. Otroligt nog fungerade läkemedlet mer än en månad efter en skada, och effekterna verkade kvarstå på obestämd tid.

Peter Walter, Sidrauskis mentor vid UCSF, har gjort banbrytande forskning om varför celler stänger av proteinsyntesen.

MR TECH | FOTO: STEVE BABULJAK/UCSF

Efter att ha noterat att symtom hos patienter med hjärnskador delar många likheter med den kognitiva nedgången i samband med åldrande, bestämde teamet sig för att testa om substansen kunde vända symptomen på åldrande i sig. Det fanns skäl att tro att det skulle kunna fungera: när vi blir äldre börjar skadade celler ackumuleras, vilket leder till en långsam uppbyggnad av inflammation som teamet misstänkte kan vara tillräckligt för att utlösa cellulära kretsbrytare och sakta ner proteinproduktionen.

Teamet testade återkallningsförmågan hos olika populationer av möss i den vattniga labyrinten, denna gång separerade dem efter ålder. Äldre möss som fick små dagliga doser av ISRIB under en tredagars träningsprocess kunde utföra uppgiften mycket snabbare än geriatriska kamrater som inte tog medicinen. Vissa kunde till och med matcha prestanda hos unga möss.

Inom en dag efter att de fått en enstaka dos, hade mössen inga av de vanliga signaturerna på neuronalt åldrande som normalt ses i hippocampus, vilket spelar en nyckelroll i inlärning och minne. Elektrisk aktivitet i hjärnan blev mer robust och känslig för stimulering; förmågan att bilda nya kopplingar mellan celler ökade till nivåer som normalt bara ses hos yngre möss. Förändringarna var långvariga och kvarstod när forskarna testade mössen tre veckor senare.

I andra studier visade läkemedlet också lovande för att minska åldersrelaterad kognitiv nedgång.

Vi kan göra gamla hjärnor unga, säger Costa-Mattioli. Vi kan föryngra hjärnan. Vi kan ta en vuxen hjärna och göra den tonåring när det gäller svaret på stimuli. Detta är ett universellt sätt att förbättra minnet inom patologi, Alzheimers, traumatisk hjärnskada, Downs syndrom, men också normalt minne hos olika djur och arter.

Minns framgång

Det är fortfarande en lång väg att gå innan läkemedel baserade på ISRIB används för att behandla människor för neurodegenerativ sjukdom, och det kommer att dröja ännu längre innan någon potentiell kognitiv förstärkare är möjlig.

Även om inga biverkningar ännu har hittats hos möss, kommer testning på människor att behöva vara omfattande för att se hur föreningen påverkar andra molekylära processer i cellen, säger University of Wisconsin's Asok: Hur påverkar det strukturen av neuronerna själva över tiden ? Orsakar det en långvarig förändring i förmågan att bilda minnen?

Även om det inte finns några biverkningar, är forskare med långtidsminne försiktiga med att försöka använda droger för att förbättra kognitionen hos friska människor.

På 1970-, 1980- och 1990-talen misslyckades en lång lista av läkemedelskandidater som syftade till att förbättra minnet hos normala människor i försök på människor, säger James McGaugh, neurobiolog vid University of California, Irvine. Så gott som alla var framgångsrika i försöksdjur. Hos människor orsakade nästan alla allvarliga biverkningar eller fungerade inte som man hoppats.

Det finns en skillnad, säger McGaugh, mellan att utveckla ett läkemedel som kan hjälpa människor med minnesproblem och att skapa ett som generellt förbättrar minnet hos friska människor. Det senare, föreslår han, är osannolikt att hända - eller åtminstone finns det inga bevis i drogforskningens historia för att det kommer att ske.

Relaterad berättelse

Googles långa, märkliga livslängdsresa Varför lever en mullvadsråtta 30 år men en mus bara tre? Med 1,5 miljarder dollar på banken är Googles anti-aging spinout Calico tillräckligt rik för att ta reda på det.

Jag är inte övertygad om att du kommer att överladda systemet generellt och få inlärningen att gå bättre, säger McGaugh. I själva verket, låt mig ta det lite längre. Om det är ett normalt tillstånd kan du göra saker värre. Du kan börja skjuta alla typer av saker som inte behöver avfyras.

När mänskliga tester börjar på potentiella läkemedel baserade på molekylen som Sidrauski upptäckte för mer än ett decennium sedan, kunde vi börja få svar om dess potential att behandla några av våra mest förödande neurodegenerativa sjukdomar. Oavsett resultatet av dessa tester är denna forskning en anmärkningsvärd vetenskaplig berättelse om lycka och ödets nycker.

Hade Walter inte erbjudit Sidrauski en ny tjänst, hade hon inte valt att titta närmare på en avvisad molekyl och hade hennes mentor inte ringt sin vän på McGill, hade upptäckten aldrig gjorts.

Sidrauski driver nu sitt eget labb på Calico och har ett minnesmärke – en gåva från konststudion till hennes mentor Walter, som är en amatörskulptör. Smidd av metall är den glittrande biten i brödroststorlek en representation av den magiska molekylen ISRIB. Walter presenterade den för Sidrauski strax innan hon gick för att gå med i Calico.

Det är vackert, säger hon. Den har alla atomer - alla atomer och väten. Det är väldigt snyggt.

Adam Piore är en frilansjournalist baserad i New York. Han är författare till De Kroppsbyggare: Inside the Science of the Engineered Human , om hur bioteknik förändrar modern medicin.

Dölj