Googles långa, märkliga livslängdsresa

Varför lever en mullvadsråtta 30 år men en mus bara tre? Med 1,5 miljarder dollar på banken är Googles anti-aging spinout Calico tillräckligt rik för att ta reda på det.
  • Antonio Regalado arkivsida
15 december 2016





På ett laboratorium utanför San Francisco underhåller pengar från grundarna av Google ett stort antal nakna mullvadsråttor. De hårlösa gnagarna kräver krävande, dyra förhållanden för att trivas: de lever i kooperativa kolonier som myror, ledda av en drottningråtta. Men det som verkligen är extraordinärt är att de kan leva cirka 30 år – 10 gånger längre än en mus.

Gnagarna tillhör Calico Labs, en förkortning för California Life Company. 2013 meddelade Googles medgrundare, Larry Page, att hans företag skulle bilda Calico och finansiera det överdådigt för att genomföra ett långsiktigt projekt, försöka reda ut orsakerna till åldrande och göra något åt ​​dem. Företagets uppdrag: att bygga ett Bell Labs för åldrandeforskning. Man hoppades kunna förlänga den mänskliga livslängden genom att komma med ett genombrott som är lika viktigt och lika användbart för mänskligheten som transistorn har varit.

Hacka den biologiska klockan

Den här historien var en del av vårt januarinummer 2017



  • Se resten av frågan
  • Prenumerera

Det finns skäl att tro att åldrandet kan bromsas på grundläggande sätt. Bland Calicos första anställningar var Cynthia Kenyon, nu dess vicepresident för åldrandeforskning, som för 20 år sedan visade att en enda DNA-bokstav i en laboratoriespolmask fick den att leva sex veckor istället för tre. Det är något hårresande med Kenyons videor av gamla, borde vara döda maskar som slingrar sig kraftigt över en petriskål.

Så Googles grundare skapade en akademisk-bioteknisk hybrid som de kallar ett FoU-företag för att följa upp sådana ledtrådar, vilket ger nästan obegränsad finansiering till en grupp toppforskare. Calico har anställt stjärnor som artificiell intelligens-specialist Daphne Koller. Med lika bidrag från Googles moderbolag, Alphabet, och läkemedelsföretaget AbbVie, har det 1,5 miljarder dollar på banken. Men trots hypen kring lanseringen— Tid tidningen frågade: Kan Google lösa döden? – Calico har förblivit en gåta, ett superhemlighetsfullt företag som inte har publicerat något anmärkningsvärt under tre år, avvisar journalister och ber besökande forskare att skriva under sekretessavtal.

Om konsten

  • Åldrande är den obönhörliga resan från födsel till ålderdom och död. Idag tror vissa forskare att åldringsprocessen kan bromsas upp. Konstverken som åtföljer denna berättelse skildrar livets faser och drömmen om evig ungdom.

Faktum är att Calico har andra forskare lite irriterade, säger Felipe Sierra, chef för avdelningen för åldrandebiologi vid National Institute on Aging. Vi vill veta vad de gör så att vi kan fokusera på andra saker, eller samarbeta. De är ett forskningsföretag, så vad forskar de på?

MIT Technology Review har lärt sig att Calico i själva verket är en elituniversitetsforskningsgrupp inrymd i en företagsbunker, som huvudsakligen sysslar med grundläggande vetenskap. Den har mer än 100 anställda och har satt ihop en Noahs ark av jäst, maskar och mer exotiska varelser som de nakna mullvadsråttorna, som hålls på Buck Institute for Research on Aging, cirka 30 mil från Calicos huvudkontor i södra San Francisco.

UNGDOMENS KRONOR
Lucas Cranach den äldre
1546



Vad är annorlunda med en mullvadsråtta? Det är den typen av kostsamma, öppna frågor som Calico har råd att ställa. Och så finns det den sjuåriga studien som Calico finansierar som kommer att följa 1 000 möss från födsel till död för att söka efter biomarkörer för åldrande. Just nu finns det inget bevisat test för en persons biologiska ålder; att hitta en sådan skulle vara vetenskapligt användbar och möjligen lukrativ. De öppnar inte kimonon mycket, säger Brian Kennedy, en Buck Institute-forskare som interagerar med Calico. Jag tror att de tror att vi behöver ett bredare grepp om åldrandets biologi. De inser att det omöjligen kan vara enkelt.

Googles grundare är inte de första miljardärerna som beslutar att åldrande är det mest grundläggande olösta problemet inom biologin, som Calicos pressmeddelanden uttryckte det. Larry Ellison, medgrundare av Oracle, gav bort 335 miljoner dollar till forskare som studerar åldrande innan han omdirigerade sin stiftelses anslag mot att eliminera polio 2013. Investeraren Peter Thiel har också donerat till anti-aging saken, och det finns till och med ett Palo Alto Longevity-pris på 500 000 dollar till alla som radikalt kan förlänga livet för ett däggdjur.

Svårigheten är att forskarna inte vet tillräckligt om varför djur åldras. Calicos Hal Barron, anställd från Roche för att leda sina läkemedelsutvecklingsinsatser, sa till National Academy of Medicine 2015 att det inte skulle bli någon kortsiktig lönsamhet. Vi tror att man måste se väldigt långt, sa han, och inte rusa in på kliniken förrän man verkligen vet vad man gör.



För hundra sjuttiofem år sedan dog de flesta av infektioner, inte av hög ålder. Tack vare vacciner, bättre näring och allsidiga förbättringar av folkhälsa och medicin har den förväntade livslängden vid födseln i rika länder fördubblats från 40 till cirka 80 år, en genomsnittlig ökning på 2,5 år per decennium. Men nu när vi lever längre har vi bytt till en ny uppsättning mördare som är svårare att slå: cancer, hjärtsjukdomar, stroke och demens.

För alla dessa sjukdomar är åldrandet den enskilt största riskfaktorn. En 80-åring löper 40 gånger så stor risk att dö i cancer som en medelålders. Risken för Alzheimers ökar med 600 gånger. Men tänk om det var möjligt att skjuta upp alla dessa dödsfall genom att behandla åldrandet i sig? Jag tror att vi har misslyckats i vår ansträngning att attackera kroniska sjukdomar när vi attackerar dem en efter en, säger Sierra. Och anledningen är att de har en stor riskfaktor, som är åldrandets biologi.

Övergripande teori
David Botstein är Calicos chief scientific officer. Han är 74, med en grislig skäggskugga som sträcker sig upp från kragen. I november hittade jag honom i en föreläsningssal på MIT, där han erbjöd ett sällsynt fönster till experiment som pågår på Calico. Botstein, en välkänd genetiker från Princeton som Calico rekryterade efter nästan pensionering, var i stan för att fira födelsedagen för en framgångsrik före detta student, nu sexåring. Nöjet kommer att träffa gamla vänner, säger han. Det som inte är så nöjet är om de här killarna är 60, vad är jag då?

ÅLDRARNA OCH DÖDEN
Hans Baldung Green
1541-1544

I sin föreläsning beskrev Botstein flera tekniker – faktiskt fyra – som Calico har för att isolera gamla jästceller från dottercellerna som knoppar av dem. (Ett projekt har det institutionellt klingande namnet Mother Enrichment Program.) Dessa gamla celler spåras och utsätts för en omfattande analys av vilka gener som skruvas upp eller ned, en teknik som är Botsteins specialitet.

Botstein sa till mig att Calico är precis vad Google avsåg: ett Bell Labs som arbetar med grundläggande frågor, med de bästa människorna, den bästa tekniken och mest pengar. Istället för att idéer jagar pengarna har de gett oss en väldigt stilig summa pengar och vill att vi ska göra något åt ​​att vi kan så lite om åldrande, säger Botstein. Det är ett svårt problem; det är ett ouppfyllt behov; det är precis vad Larry Page tror att det är. Det är något som ingen egentligen är i stånd att ägna tillräckligt mycket uppmärksamhet åt, förrän kanske vi.

Botstein säger att ingen kommer att leva för evigt - det skulle vara perpetuum mobile, eller evig rörelse, som trotsar termodynamikens lagar. Men han säger att Kenyons experiment på maskar är ett perfekt exempel på livslängdens formbarhet. Så är det faktum att råttor som matats nära svältdieter kan leva så mycket som 45 procent längre. Studierna som Botstein beskrev i jästceller gällde en grundläggande avvägning som celler gör. I goda tider, med mycket mat, växer de snabbt. Under påfrestningar som värme, svält eller åldrande längtar de efter att överleva, växer långsamt och lever ofta längre än normalt. Sköldar ner eller sköldar upp, som Botstein uttrycker det.

Sådana avvägningar hanteras genom biokemiska vägar som svarar på näringsämnen; en kallas TOR, och en annan involverar insulin. Dessa vägar har redan undersökts väl av andra forskare, men Calico besöker dem igen med den senaste tekniken. Mycket av vår ansträngning ligger i att försöka verifiera eller förfalska några av teorierna, säger Botstein och tillägger att han tror att mycket av vetenskapen om åldrande hittills bäst konsumeras med en dos natriumklorid. Vissa molekyler som utropades som ungdomselixir som kan verka genom sådana vägar - som resveratrol, en förening i rött vin - levde aldrig upp till sin tidiga hype.

Enligt Botstein söker åldrandeforskning fortfarande en verkligt stor insikt. Föreställ dig, säger han, läkare som bekämpar infektioner utan att veta vad ett virus är. Eller tänk tillbaka på cancerforskningen på 1960-talet. Det fanns gott om teorier då. Men det var upptäckten av onkogener – specifika gener som kan göra celler cancerösa – som gav forskarna sin första verkliga förståelse för vad som orsakar tumörer. Det vi söker tror jag framför allt är att kunna bidra till en sådan transformation, säger han. Vi vill hitta sätt för människor att få ett längre och hälsosammare liv. Men hur mycket och hur – ja, jag vet inte.

Botstein säger att ett bästa scenario är att Calico kommer att ha något djupgående att erbjuda världen om 10 år. Den tidslinjen förklarar varför företaget tackar nej till mediaintervjuer. Det kommer inte att finnas något att säga på väldigt länge, förutom några inkrementella vetenskapliga saker. Det är problemet.

För att nå dit höjer Calico sin expertis och kompetens. Botstein säger att det har visat att det kan avkoda ett mänskligt genom från grunden, utan att kika på den officiella genomkartan. Det är en svår uppgift som kräver betydande investeringar i datoranvändning och know-how. Men Calico fick det rätta svaret, så den är säker på att noggrant kartlägga arvsmassan hos den nakna mullvadsråttan - ett jobb som han säger är halvklart. Och en exakt förståelse av hur mullvadsråttans gener är organiserade kan ge ledtrådar till dess långa liv. Mycket av det vi gör är teknikutveckling, säger Botstein. Det är inte intressant, och det ska inte vara intressant. Det är hur du sätter ena foten framför den andra så att du inte snubblar på dig själv.

Stor besvikelse
För vissa är Calicos tunga satsning på grundläggande biologi en felaktig vändning. Företaget är min största besvikelse just nu, säger Aubrey de Grey, en inflytelserik förespråkare för försök att ingripa i åldrandeprocessen och chief science officer för SENS Research Foundation, en välgörenhetsorganisation en timmes bilresa från Calico som främjar föryngringsteknik. Det drivs, klagar han, av antagandet att vi fortfarande inte förstår åldrandet tillräckligt bra för att ha en chans att utveckla terapier.

HARMONI (DE TRE NÅDERNA)
Hans Baldung Green
1541-1544

Visserligen är vissa konkurrenter mycket mer aggressiva när det gäller ingripanden än vad Calico är. De är mycket engagerade i dessa grundläggande mekanismer, och välsignar dem för att de gör det. Men vi är fast beslutna att sätta in läkemedel på kliniken och vi kanske gör det först, säger Nathaniel David, president och medgrundare av Unity Biotechnology. I år gick Jeff Bezos med investerare som satte 127 miljoner dollar bakom Unity, en startup i San Francisco som utvecklar läkemedel för att zappa äldre, åldrande celler som har slutat dela sig.

Dessa celler misstänks för att släppa cocktails av ohjälpsamma ålderdomssignaler, och genom att döda dem kan Unitys läkemedel verka för att föryngra vävnader. Företaget planerar att börja med ett blygsamt ambitiöst test i artritiska knän. De Grey’s SENS Foundation har å sin sida finansierat Oisin Biotechnologies, en startup som syftar till att befria kroppar från åldrande celler med hjälp av genterapi.

Andra forskare säger att det är dags att påbörja stora mänskliga studier av geroprotektorer - droger som kan bromsa åldrandet helt och hållet. En sådan ansträngning leds av gerontologer vid Albert Einstein College of Medicine i New York. Den medicin de hoppas kunna testa, metformin, används för att behandla diabetes. Det dök upp som en anti-aging-prospekt efter att forskare som granskade medicinska journaler fann att personer som tog det inte bara var mycket mindre benägna att dö än andra diabetiker utan dog med 15 procent lägre hastighet än alla andra patienter.

Metformin sänker blodsockernivåerna, en aning om att det kan ha något gemensamt med en lågkaloridiet. Men att få igång en studie har inte varit lätt. För att övertyga U.S. Food and Drug Administration att godkänna försöket beslutade läkare att mäta metformins effektivitet för att förebygga tre olika sjukdomar: hjärtinfarkt, demens och cancer. De känner inte igen åldrande som en sjukdom, så det vi har gjort är att välja åldrandesjukdomar med minimal överlappning i deras orsaker, säger Steven Austad, biolog vid University of Alabama i Birmingham och vetenskaplig chef för American Federation for Aging Research, som har godkänt metforminstudien. Om det samtidigt försenar dem, skulle det indikera en långsammare åldrandehastighet.

Rättegången är utformad för att involvera 6 000 personer och skulle pågå i sex år. Det skulle vara den första stora studien av en geroprotektor hos frivilliga, enligt S. Jay Olshansky, en folkhälsoforskare vid University of Illinois i Chicago. Han bedömer därför rättegången som betydelsefull oavsett om den floppar eller, som han hoppas, sätter igång de mest banbrytande händelserna inom folkhälsan under detta århundrade.

Det enda problemet är vem som ska betala för rättegången, som förväntas kosta 65 miljoner dollar. Chansen att NIH kommer att betala för hela studien är liten, säger Austad, och eftersom metformin är ett gammalt läkemedel som inte omfattas av patent är läkemedelsföretagen inte heller intresserade. Istället går Olshansky och Austad med vad som har blivit en favoritpjäs inom forskning om åldrande: de planerar att slå miljardärer för pengarna. Att finansiera ett banbrytande framsteg, lovar Olshansky potentiella investerare, kan bli deras biljett till odödlighet.

Spelar det långa spelet
Vetenskapen om åldrande är lätt att bortse från, med tanke på dess långa historiska koppling till alkemi, kvacksalvare och vitaminpushers. Redan nu gör många forskare sitt yttersta för att undvika frasen anti-aging-forskning – det låter som ett löfte som gavs på en burk hudkräm. Det finns många charlataner inom åldringsforskning. Jag borde vara försiktig med vad jag säger, men det lockar ganska udda människor, säger Gary Churchill, en musgenetiker vid Jackson Laboratory, i Bar Harbor, Maine.

Det kan inte heller hjälpa att människorna som satsar på denna vetenskap fortsätter att säga att de hoppas kunna leva för evigt. Bill Maris, tidigare chef för Google Ventures som kläckte idén till Calico, har sagt att han tror att det är möjligt att människor kan leva i 500 år. Det är ganska osannolikt. I den meningen är Calicos skapande av en strikt kontrollerad forskningsfästning bemannad av erkända ledare meningsfullt som ett inokulum mot hokum, kanske till och med från folket som betalar räkningarna. De spelar det långa spelet, säger Churchill. Det är en bra strategi. Det kan lämna dem positionerade ett decennium från nu för att ha något.

Churchills arbete med Calico ger en uppfattning om hur lång tid det kan ta. I april 2016 gick företaget med på att betala för ett stort experiment på Jackson Labs för att söka efter en biomarkör för åldrande - en molekyl som de hoppas hitta i blodet, vars kvantitet eller egenskaper förändras med biologisk ålder, inte bara med händerna på klockan. En sådan diagnostik kan vara utomordentligt användbar och lönsam.

Men att söka efter en sådan markör är inte billigt. På Jackson Labs planerar Churchills team att följa 1 000 möss, ta blod och placera dem i speciella burar där mat- och vattenintag kan mätas exakt och gnagarnas spillning och urin samlas upp. Hälften av mössen kommer att gå på en kaloribegränsad diet för att förlänga sina liv - nödvändigt för att bekräfta om en biomarkör verkligen märker dem som biologiskt yngre. Experimentet kommer att generera miljontals avläsningar – bland annat för nivåer av tillväxthormoner och glukos. Churchill skulle inte säga hur mycket Calico betalar, utan att helt enkelt mata så många möss kan kosta 3 miljoner dollar. Vi har kartlagt det, planerat det. Det är enormt, och vi skulle aldrig kunna göra det här med NIH, säger han. Viljan att investera på lång sikt är det mest tilltalande med Calico.

NEOFYTEN
Gustave Dore
cirka 1880-1883

Churchill säger att den idealiska biomarkören för åldrande faktiskt skulle uppskatta hur mycket längre du har kvar att leva, med undantag för oförutsedda händelser. Och avläsningen skulle förändras om du tog en drog eller antog en diet som på något sätt ändrade ditt möte med Grim Reaper. Med ett sådant test kunde företag se om deras läkemedel faktiskt påverkade åldrandet utan att vänta många, många år på svaret. Att hitta en sådan blodmarkör skulle vara den typ av genombrott som åldrandeforskningen så desperat behöver – och som Calico skapades för att upptäcka.

Antonio Regalado är MIT Technology Review senior redaktör för biomedicin.

Dölj