Hur Silicon Valley kläckte en plan för att förvandla blod till mänskliga ägg

Nicholas Ortega

För några år sedan började en ung man från Kaliforniens teknologiscen dyka upp i världens ledande laboratorier för utvecklingsbiologi. Dessa labb dechiffrerade embryonens hemligheter och hade ett särskilt intresse för hur ägg bildas. Vissa trodde att om de upptäckte det receptet skulle de kunna kopiera det och omvandla vilken cell som helst till ett ägg.

Deras besökare, Matt Krisiloff, sa att han ville hjälpa till. Krisiloff kunde ingen biologi, och han var bara 26. Men efter att ha lett ett forskningsprogram vid Y Combinator, den berömda startup-inkubatorn i San Francisco som var en tidig finansiär av företag som Airbnb och Dropbox, sa han att han mådde bra ansluten, med tillgång till rika tekniska investerare.

Krisiloff hade också ett specifikt intresse för tekniken för konstgjorda ägg. Han är gay, och han visste att teoretiskt sett kan en cell från en man förvandlas till ett ägg. Om det någonsin var möjligt skulle två män kunna få ett barn som var genetiskt besläktat med båda. Jag var intresserad av idén om 'När kan samkönade par få barn tillsammans?' säger Krisiloff. Jag trodde att detta var den lovande tekniken för att göra detta.

Idag startade företaget Krisiloff, ringde Design , är den största kommersiella satsningen som driver det som kallas in vitro-gametogenes, vilket hänvisar till att förvandla vuxna celler till gameter - spermier eller äggceller. Det sysselsätter cirka 16 forskare och har samlat in 20 miljoner dollar från välkända teknikfigurer inklusive Sam Altman, VD för OpenAI och tidigare VD för Y Combinator; Jaan Tallinn, en av grundarna av Skype; och Blake Borgeson, en av grundarna av Recursion Pharmaceuticals.

Företaget försöker till en början göra ersättningsägg för kvinnor. Det är vetenskapligt enklare än att göra ägg från mansceller, och det har en uppenbar marknad. Människor får barn senare i livet, men en kvinnas tillgång på friska ägg sjunker i 30-årsåldern. Det är en viktig anledning till att patienter besöker IVF-kliniker.

Conception börjar med blodceller från kvinnliga donatorer och försöker omvandla dessa till det första proof-of-concept mänskliga ägget som gjorts i labbet. Företaget har inte gjort det än – inte heller någon annan. Det finns fortfarande vetenskapliga pussel att övervinna, men Krisiloff skickade ut ett e-postmeddelande till supportrar tidigare i år och sa att hans startup kan vara den första i världen att uppnå detta mål inom en inte alltför avlägsen framtid. Den säger att konstgjorda ägg kan bli en av de viktigaste teknologierna som någonsin skapats.

NICOLAS ORTEGA

Det är ingen överdrift. Om forskare kan generera förråd av ägg, skulle det bryta mot reglerna för reproduktion som vi känner dem. Kvinnor utan äggstockar – till exempel på grund av cancer eller operation – kan ha biologiskt relaterade barn. Dessutom skulle labbtillverkade ägg upphäva åldersgränserna för kvinnlig fertilitet, vilket gör att kvinnor kan få relaterade barn vid 50, 60 eller till och med längre.

Utsikterna för äggceller från en blodtagning är djupgående - och etiskt fyllda. Conceptions process för att tillverka ägg från stamceller har krävt mänsklig fostervävnad. Och om reproduktion dissocieras från vad som har varit de vedertagna fakta i livet, kan obekanta scenarier uppstå. Det öppnar dörren inte bara för reproduktion av samma kön, utan kanske till och med för en individ – eller fyra – att generera en avkomma.

Mer realistiskt, eftersom tekniken skulle kunna förvandla ägg till en tillverkad resurs, kan den öka vägen till designerbarn. Om läkare kan göra tusen ägg åt en patient, kommer de också att kunna befrukta dem alla och testa för att hitta de bästa embryona, poängsätter sina gener för framtida hälsa eller intelligens. En sådan laboratorieprocess skulle också möjliggöra obegränsad genetisk redigering med DNA-teknikverktyg som CRISPR. Som Conception uttryckte det i en pitch som skickades ut tidigare i år, förutser företaget att konstgjorda ägg kan tillåta storskaligt genomiskt urval och redigering i embryon.

Säger Krisiloff: Om du på ett meningsfullt sätt kunde välja mot Parkinsons risk, Alzheimers risk, tror jag att detta då blir mycket önskvärt. De potentiella kommersiella och hälsomässiga vinsterna kan vara enorma.

Av vetenskapliga skäl förväntas det vara svårare att förvandla en mans cell till ett friskt ägg, och Conception har inte ens testat det än. Men det är också en del av företagets affärsplan. Kanske, när Krisiloff är redo att bilda familj, kommer två män att kunna bidra lika mycket till ett IVF-embryos genetiska sammansättning. En surrogatmamma kunde då bära barnet till termin. Jag tror att det kommer att vara möjligt, sa Krisiloff till MIT Technology Review. Det är frågan om när, inte om.

En mussvans

Så här kan äggtillverkningstekniken fungera. Det första steget är att ta en cell från en vuxen – säg en vit blodkropp – och omvandla den till en kraftfull stamcell. Den processen bygger på en Nobelprisvinnande upptäckt, kallad omprogrammering, som gör det möjligt för forskare att få vilken cell som helst att bli pluripotent – ​​kapabel att bilda vilken annan typ av vävnad som helst. Nästa steg: locka de inducerade stamcellerna att bli ägg vars genetiska sammansättning skulle matcha patientens.

Det är den sista delen som är den vetenskapliga utmaningen. Vissa celltyper är mycket enkla att göra i labbet: låt pluripotenta stamceller ligga i en skål i några dagar, och några kommer spontant att börja slå som hjärtmuskler. Andra kommer att bli fettceller. Men ett ägg kan vara den svåraste cellen att producera. Den är enorm - en av de största cellerna i kroppen. Och dess biologi är också unik. En kvinna föds med sin fulla mängd ägg och gör aldrig fler.

År 2016 var ett par forskare i Japan, Katsuhiko Hayashi och hans mentor Mitinori Saitou, de första som omvandlade hudceller från möss till fertila ägg, helt utanför kroppen. De rapporterad hur de, med utgångspunkt i celler från en svansklippning, inducerat dessa till stamceller, som de sedan riktade en bit på vägen till att bli ägg. Sedan, för att slutföra uppgiften, inkuberade de dessa protoägg tillsammans med vävnad som samlats in från äggstockar från musfoster. I själva verket var de tvungna att konstruera miniäggstockar.

Det är inte en fråga om 'Åh, kan jag göra ett ägg i en petriskål?' Det är en cell som är beroende av sin plats i kroppen, säger David Albertini, embryolog vid Bedford Research Foundation. Så det handlar om att skapa en konstgjord struktur som kan sammanfatta processen.

Oväntad besökare

Det var ett år efter musens genombrott i Japan som Krisiloff började besöka biologilabb för att ta reda på om processen kunde upprepas hos människor. Han dök upp i Edinburgh i Storbritannien, Skypeade med professorer i Israel och gjorde också pilgrimsfärden till Hayashis centrum vid Kyushu University i Fukuoka.

Det var där han träffade Pablo Hurtado González, en biolog som besökte labbet på ett stipendium, som skulle gå med Krisiloff som grundare av Conception. En tredje medgrundare, Bianka Seres, en embryolog som arbetade på en IVF-klinik, anslöt sig senare till laget.

Krisiloff, en examen från University of Chicago, hade fram till dess varit chef för Y Combinator Research, där han startade ett projekt för att studera att ge människor i San Francisco-området en grundläggande månadsinkomst. Y Combinator är den mest kända startup-akademin i världen. Tanken med dess forskningsrojekt var att ge bort pengar utan begränsningar som en strategi för att förbereda sig för en framtid där jobb tas av automatisering.

En startup som heter Conception försöker ta bort åldersgränserna för moderskap genom att omvandla blodkroppar till mänskliga ägg. Dess grundare (från vänster) är Bianka Seres, Matt Krisiloff och Pablo Hurtado González.

CHRISTOPHER WILLIAMS

Krisiloff säger att han sa upp sig från den rollen efter att han började dejta Altman, som var Y Combinators president vid den tiden. Även om förhållandet inte varade, befriade jobbbytet honom att arbeta på den begynnande äggsatsningen på heltid, med en initial investering från Altman. Företaget hette ursprungligen Ovid Research och bytte namn till Conception denna månad.

Vissa forskare anade att de unga entreprenörerna var i över huvudet. Vetenskapen om gametogenes in vitro domineras av en liten kader av universitetsforskargrupper som har arbetat med problemet i flera år. När jag pratade med dem hade de ingen aning, absolut ingen aning om hur man startar ett projekt, säger Albertini. De frågade mig vilken typ av utrustning jag skulle köpa. Det var 'Hur skulle du veta om du gjorde ett ägg? Hur skulle det se ut?

En annan forskare som Krisiloff lärde känna var Jeanne Loring, en stamcellsbiolog vid Scripps Research Institute. Arbeta med San Diego Zoo, Loring hade tidigare frusit celler från en av de sista nordliga vita noshörningen , en art på gränsen till utrotning. Hon var intresserad av äggtillverkningsteknik om hon någonsin skulle återuppliva djuret. De är unga och optimistiska och har pengar på fickan, så de är inte beroende av att övertyga folk, säger Loring. Ibland är det en riktigt bra idé att vara naiv.

Vad Krisiloff med säkerhet visste var att reproduktiv teknologi kunde ha samma typ av tilltal till tekniska investerare som AI eller rymdraketer. Som Stanford Universitys reproduktiva endokrinolog Barry Behr uttrycker det, om du nu för tiden skriver 'fertilitet' på en bit kartong och tar den till Sand Hill Road, kan du få pengar.

Problemet med artificiella könsceller är att det inte kommer att finnas en medicinsk produkt på många år - och det finns komplexa skyldigheter, som vem som är skyldig om en eventuell bebis inte är normal. Krisiloff såg inte dessa som hinder för att organisera ett företag. Han tror faktiskt att fler startups borde försöka lösa svåra vetenskapliga problem och att upptäckter kan komma snabbare i en kommersiell miljö. Mitt argument är att det skulle kunna bli mycket mer finansiering om folk förvandlade forskningsorganisationer till vinstdrivande enheter, säger han. Jag tror mycket på mer grundforskning som pågår i företagssammanhang.

Fostervävnad

Krisiloffs företag har aldrig gett ut ett pressmeddelande eller sökt uppmärksamhet från allmänheten. Det beror på att hans team ännu inte har gjort ett mänskligt ägg, och han vill inte ses som främjande av biologiska vaporware. Conception, säger Krisiloff, försöker fortfarande uppnå sitt första tekniska riktmärke - som är att producera ett mänskligt ägg och en patenterad process för att göra dem.

Det är också ett mål för akademiska forskare som de i Japan som tillverkade musäggen. Men att upprepa genombrottet med mänskliga celler är skrämmande. Eftersom receptet innebär att efterlikna de naturliga stegen genom vilka ägg utvecklas, kan experiment pågå nästan lika länge som en graviditet gör. Det är inte ett sådant problem för möss, som föds på 20 dagar, men hos människor kan varje experiment ta månader.

När jag träffade Saitou och Hayashi, 2017, berättade de för mig att kopiera musteknologin hos människor var en annan oroande svårighet. Att upprepa receptet exakt skulle kräva abortvävnad: forskare skulle behöva skaffa follikelceller från veckor gamla mänskliga embryon eller foster. Det enda alternativet skulle vara att lära sig att tillverka dessa nödvändiga stödceller från stamceller också. Det i sig skulle kräva en betydande forskningsinsats, förutspådde de.

Vid Conception började forskare med att prova fostervävnadsmetoden, som de trodde var det snabbaste sättet att få ett proof-of-concept-ägg. Krisiloff gjorde omfattande ansträngningar för att skaffa materialet — vid ett tillfälle till och med twittrar till abortleverantörer direkt. Han sökte också samarbeten med UCLA och Stanford, även om dessa ansträngningar inte lyckades. Han avböjde att säga var Conception får sina vävnadsdonationer för närvarande.

Fostrets vävnadsforskning är laglig men extremt känslig, och för en del av allmänheten är den mer än motbjudande. Under Trump-administrationen slängde hälsotjänstemän upp nya barriärer, inklusive att empanelera abortmotståndare för att granska bidrag. Krisiloff säger att företaget fortfarande använder mänsklig fostervävnad, men nu används den oftare för att förstå de molekylära signalerna som kännetecknar nyckelcellstyper så att forskare kan försöka återskapa dem från stamceller.

Vi har arbetat till viss del med primär mänsklig vävnad, men det är något att komma ifrån, sa Krisiloff till MIT Technology Review. Det är inte värt den potentiella kontroversen, på grund av hur folk känner om dessa saker. Jag skulle hellre få stryk och arbeta på ett sätt som helt och hållet kommer från [stamcell].

Hittills har ingen gjort en mänsklig äggstocksorganoid helt av stamceller. Men i somras lyckades Hayashis grupp göra det på möss. I en rapport i tidskriften Science , publicerad i juli, rapporterade hans team rekonstitutionen av funktionella follikelstrukturer som är fullt kapabla att stödja oocytproduktion. De förklarade också varför ett helt artificiellt system är viktigt: Eftersom det inte kräver embryonala gonader, öppnar metoden möjligheten för tillämpning i andra däggdjursarter med färre etiska och tekniska problem.

Ja, det tog fyra år, mailade Hayashi för att säga. Bättre än inget. Han sa att han och Saitou nu försökte upprepa konstruktionen av miniäggstockar med mänskliga stamceller, också med målet att använda dem för att odla ett ägg. Det arbetet finansieras av den japanska regeringen och av amerikanska teknikrikedomar, via 6,5 ​​miljoner dollar i bidrag från Good Ventures, välgörenhetsorganisationen startad av Facebooks medgrundare Dustin Moskovitz och hans fru Cari Tuna.

Nystartade företag

MIT Technology Review fastställde att tre startups nu driver äggtillverkningsteknologi i USA. Förutom Conception finns det en startup för två personer som heter Murgröna Natal som arbetar från IndieBio-utrymmet i San Francisco. Ett tredje företag, kallat Gameto, bildades av Martín Varsavsky, en entreprenör och grundare av landets största kedja av fertilitetskliniker.

Båda Conceptions konkurrenter hoppas också kunna förvandla stamceller till ägg men vill hitta snabbare sätt att göra det. Om den konventionella strategin är att efterlikna fosterutvecklingen – ett enda experiment kan ta månader; vi vet inte ens, säger Krisiloff – de hoppas kunna slå på rätt uppsättning gener, valda med hjälp av datorförutsägelser och hitta en genväg.

Relaterad berättelse

Ett nytt sätt att reproducera Forskare försöker tillverka ägg och spermier i laboratoriet. Kommer det att avsluta reproduktionen som vi känner den?

Gameto har bara samlat in 3 miljoner dollar, men dess finansiella stöd är anmärkningsvärda. De inkluderar Anne Wojcicki, VD för 23andMe; Brian Armstrong, en mångmiljardär i kryptovaluta som är VD för Coinbase; och ängelinvesteraren och Flickr-medgrundaren Caterina Fake. Företagets huvudsakliga verksamhet hittills är att stödja en forskare vid Harvard University vid namn Pranam Chatterjee, som arbetar i genetikern George Churchs laboratorium. Det här är en sådan sak som är experimentellt svår att uppnå, men om man lyckas kan man ändra mänsklighetens kurs, säger Varsavsky. Så det är värt att prova.

Harvards strategi innebär att utveckla stora databaser med transkriptionsfaktorer . Dessa är signalerna som avgör vilken identitet en cell tar på sig. Genom att slå på rätt faktorer i en stamcell kan tillvägagångssättet ibland ge en önskad celltyp direkt, inom några dagar. Church säger att strategin har visat sig vara 50 gånger så snabb som andra metoder. De behöver fortfarande veta vilka gener som är aktiva i äggstockarna på ett embryo vid olika stadier av en graviditet, för att försöka kopiera mönstren, men kyrkan säger att information är allmänt tillgänglig och att de inte behöver generera den själva från abortvävnad. .

Som Varsavsky uttrycker det, Det är som att vinna på lotteriet att göra en oocyt, och detta är ett rationellt tillvägagångssätt för faktorplockning.

Harvard-labbet väntar fortfarande på en slutlig etisk sign-off innan det fortsätter med äggtillverkningsexperiment. Enligt ett finansieringsarrangemang kommer Harvard och Gameto att dela ägandet av alla äggtillverkningsrecept de utvecklar, säger Church.

Det faktum att inget av äggstartupföretagen är särskilt stora återspeglar de betydande vetenskapliga och etiska riskerna som fortfarande är involverade i tekniken. Folk satsar små summor på tanken att det är lättare än någon tror, ​​säger Church. Men de smarta pengarna säger: 'Nej, det är svårare.' När jag frågade honom hur snart hans labb kan generera ett ägg, sa Church till mig att han gissade att det skulle vara någonstans mellan sex månader och oändlighet.

15 år bort

Många akademiska forskare tror fortfarande att att göra ägg är ett subtilt, komplext företag som inte bör förhastas. Det inkluderar biologerna i Japan som först förvandlade celler från en muss svans till ägg och sedan till möss. Förra året var Hayashi bekymrad för mig att kommersiella satsningar som försöker kopiera tekniken på människor kan vara för tidigt.

Hayashi sa att han oroar sig över de medicinska konsekvenserna om någon gör en människa på det här sättet. Han har varnat för att även om möss från konstgjorda ägg verkar friska och till och med har sina egna musbebisar, kan de ha kryptiska anomalier eller dolda defekter. Innan någon riskerar att göra en människa av ett konstgjort ägg måste det finnas bred samhällsdebatt, mycket mer forskning och omfattande säkerhetstester, skrev han och Saitou i tidskriften Science den här månaden.

Conceptions webbplats säger att dess teknologi potentiellt skulle tillåta manliga par att få biologiska barn, men den typen av procedur är ännu mindre säker. Hayashis team i Japan rapporterade att de tillverkade ägg från manliga musceller - men det är en mycket ineffektiv process. Deras utveckling är allvarligt störd av gener som finns på den manliga Y-kromosomen som hämmar äggbildning, även om forskare så småningom kan korrigera sådana obalanser med genteknik.

För kvinnlig-kvinnlig reproduktion är det motsatta problemet. Kvinnliga celler har två X-kromosomer men ingen kopia av Y-kromosomen. Om du inte har en Y-kromosom kan du inte göra spermier, eftersom det finns gener på Y-kromosomen som är viktiga för det, säger Kyle Orwig, en forskare och spermiebiologispecialist vid University of Pittsburgh. Det verkar finnas vägar runt den barriären; under 2018 , rapporterade kinesiska forskare att de konstruerade möss med två mödrar. Men den processen involverade en serie av laboratoriemanipulationer som var långt ifrån naturliga. Det finns utomordentligt komplexa sätt på vilka man kan uppnå detta i båda riktningarna, säger Orwig. Jag skulle inte bortse från möjligheten på lång sikt, eftersom det finns många smarta människor där ute.

Fertilitetsläkare uppmärksammar redan vad som kommer. Förra veckan vid det årliga mötet för American Society for Reproductive Medicine i Baltimore, dominerade presentationer om artificiell gametogenes och genetisk redigering plenarsessionerna. Det är anmärkningsvärt tydligt, säger Ben Hurlbut, en vetenskapssociolog vid Arizona State University, som var på sammankomsten. De talar om hur vi i framtiden kommer att flytta reproduktionen helt utanför människokroppen.

Att bevisa att det är möjligt att göra ägg i labbet är dock bara ett första steg - och kanske det enklaste. Även om forskare kunde generera ägg, måste de bevisa att de var säkra att använda. Det första du skulle göra är att forska om det där ägget, säger Henry Greely, bioetiker och juridikprofessor vid Stanford University. Nästa steg skulle vara att befrukta tillverkade ägg och se om de mänskliga embryon som blir resultatet utvecklas normalt i en labbskål.

Om IVF-embryon gjorda av konstgjorda ägg verkar normala, kan fertilitetsläkare dra slutsatsen att det är säkert att fortsätta. Det är vad Varsavsky tycker. Vägen är att göra embryon, genetiskt testa dem och se om du kan upptäcka någon skillnad mellan ett embryo gjort på detta sätt och det vanliga sättet. Och om du inte kan, tror jag att detta bör godkännas av FDA, säger han.

Greely säger att han är orolig för att ambitiösa läkare kommer att skynda sig att testa tekniken för tidigt, som vad som hände när forskare skapade de första genredigerade bebisarna i Kina 2018. I sitt eget tal till konventet för fertilitetsläkare förra veckan sa Greely att han trodde att det kommer att ta 15 år innan tekniken kan användas brett. Han uppmanade dem att gå långsamt och först använda konstgjorda ägg för att göra apor, kanske till och med schimpanser.

Alla som rör sig för fort och gör handikappade eller döda barn, varnade han, förtjänar en speciell helvetescirkel.

Dölj