Ett nytt sätt att reproducera

Forskare försöker tillverka ägg och spermier i laboratoriet. Kommer det att avsluta reproduktionen som vi känner den? Förbi

• Antonio Regalado arkivsida

7 augusti 2017

keith rankin

Låt oss kalla honom B.D., för det är vad hans fru gör på sin infertilitetsblogg, Shooting Blanks. För flera år sedan fick 36-åringen veta att han var azoospermatisk. Det betyder att hans kropp inte producerar några spermier alls.

Under en telefonintervju nyligen kunde jag höra hans fru i bakgrunden. Hon är 35 och står inför vad hon beskriver som en skrämmande nedräkning mot ett liv utan barn. Att vara barnlös kan inte vara mitt öde, det kan det bara inte vara, skrev hon på sin blogg.

Den här historien var en del av vårt septembernummer 2017

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Hittills har BD:s fall av infertilitet visat sig obehandlad, trots år av piller, vitaminer och en större operation. Men han kan fortfarande ha en lång chans att bli pappa. År 2012, B.D. reste till Stanford University, där en tekniker utförde ett hudslag och tog bort en liten skiva av vävnad från hans axel. Med en teknik som kallas omprogrammering omvandlades hans hudceller till stamceller som har potential att mogna till olika typer av mänskliga celler. Dessa transplanterades sedan in i testiklarna på en mus. Skulle stamcellerna ta signaler från sin omgivning och bilda spermier? Två år senare, när forskarna meddelade vad de hade hittat — bevis på primitiva mänskliga reproduktionsceller — de provocerande fynden gjorde de nationella nyheterna .

Jag hörde det på NPR. Jag tänkte 'jäveln — det är mig de pratar om”, B.D. minns.

Experimentet var ett försök att förvandla vanliga celler som erhållits från vuxna människor till fullt fungerande könsceller – det vill säga spermier eller äggceller. Ingen har gjort det ännu, men forskare säger att de är på väg att bevisa att det är möjligt. Om de kan utveckla en teknik för att tillverka ägg och spermier i labbet kan det få ett slut på problemet med infertilitet för många. Men det skulle också innebära ett grundläggande och, för vissa, oroande framsteg mot att reducera skapandet av liv till en procedur i ett laboratorium.

Jag ser inte något som in vitro gametogenes som något skrämmande. Jag ser en grupp människor som mår illa.

Det är en del av en explosion av forskning om hur celler fattar beslut om sitt öde. Att vara en neuron eller en bankande hjärtcell? Från det ögonblick ett ägg befruktas, orkestrerar en uppsjö av biokemiska signaler dess uppdelning, tillväxt och specialisering när ett helt nytt liv bildas. Ambitionen hos biologer som studerar utveckling är att förstå varje steg och, om de kan, kopiera det i sina laboratorier.

Och ingen typ av cell gjord i laboratoriet skulle ha större vetenskapliga och sociala effekter än en sperma eller ett ägg. Att återskapa dessa skulle ge forskare tillgång till hemligheternas kammare där länkarna mellan generationerna skapas. Finns det något mer intressant än så? Det är så fantastiskt, säger Renee Reijo Pera, vetenskapsmannen som utförde experimentet med B.D.s celler. Jag känner människor som studerar hur livet började på jorden, eller som arbetar med att hitta universums kanter. Och jag tror inget av det slår det faktum att spermierna och ägget går ihop och man får en människa. Och mest får vi två armar och två ben. Det är otroligt exakt.

Framstegen mot att skapa artificiella könsceller har accelererat. I Japan föddes möss från ägg som forskare hade tillverkat i en skål från en svanscell. Kinesiska forskare hävdade senare att de hade bestämt den exakta sekvensen av molekylära signaler som krävs för att göra musspermier. Än så länge är den exakta biokemiska formeln för att få en stamcell att mogna till funktionella mänskliga ägg eller spermier utom räckhåll. Ingen mänsklig hudcell har förvandlats till en bona fide mänsklig reproduktionscell. Men många forskare tror att det bara är en tidsfråga - kanske bara ett eller två år - innan de får rätt recept. De senaste framstegen har varit helt tydliga, och hisnande säger George Daley, en stamcellsbiolog som nyligen blev dekanus för Harvards medicinska skola.

Relaterad berättelse

Relaterad berättelse Forskare använde CRISPR för att korrigera en gen i embryon som orsakar plötslig hjärtsvikt.

I takt med att kontrollen över reproduktionens grundläggande enheter utvecklas, uppmärksammas entreprenörer, juridiska experter, bioetiker och specialister på provrörsbefruktning. Vissa tror att artificiella könsceller kan vara det största steget framåt sedan själva IVF provades första gången, 1977. Många miljoner människor kan inte fortplanta sig, vare sig det beror på cancer, olyckor, ålder eller genetik. Du skulle säga att om du har hud, vilket du gör om du ens är vid liv, så kan du ha spermier, säger B.D.

Tekniken kan få socialt störande konsekvenser. Kvinnor kan få barn oavsett ålder. Ta bara lite skinn och poff, unga ägg. Och om ägg och spermier kan produceras i labbet, varför inte också tillverka embryon i dussintals och testa dem för att välja de som har minst sjukdomsrisk eller störst chans till hög IQ? Henry Greely, en medlem av Stanford Universitys juridiska fakultet och en av de mest inflytelserika bioetiska tänkarna i USA, finner det scenariot troligt. Förra året, i en bok med titeln Slutet på sex , förutspådde han att hälften av paren skulle sluta reproducera sig naturligt 2040, istället förlita sig på syntetisk reproduktion med hud eller blod som utgångspunkt.

Andra säger att det är möjligt, till och med troligt, att labbtillverkade könsceller kan vara genetiskt modifierade för att ta bort sjukdomsrisker. Och ännu fler spekulativa möjligheter finns i horisonten. Till exempel tror forskare att det kommer att vara möjligt att göra ägg från en mans hudcell och spermier från en kvinnas hudcell, även om det senare skulle vara svårare eftersom kvinnor saknar Y-kromosomer. Denna process, kallad könsomvändning, skulle i teorin möjliggöra reproduktion mellan två personer av samma kön. Och så finns det vad Greely kallar enföräldern – hans egen sperma, hans eget ägg, hans egen 'unibaby.' Sådana bisarra möjligheter har dominerat nyhetsbevakningen av de senaste framstegen. Avsnittet av Med alla saker i åtanke att B.D. hördes på radion frågade om det skulle vara möjligt att stjäla ett hårstrå från George Clooneys huvud och skapa en hemlig Hollywood-spermabank.

Reijo Pera, nu vicepresident för forskning vid Montana State University, tycker att sådana spekulationer är vilseledande och skadliga. Jag ser inte något som in vitro gametogenes som något skrämmande. Jag ser en grupp människor som mår illa, säger hon. Hon tvivlar också på att folk kommer att göra allt för att skaffa en labbgjord bebis om de inte behöver det. Jag tror att det skulle sörja folk som är infertila att höra de frågorna, säger hon. För människor som kan reproducera sig på det naturliga sättet - ja, det är vad de gör. Jag kanske är naiv, men jag tror att sättet att få ett friskt barn fortfarande är att två människor träffas och du äter vin och middag.

PROGRAMMERING AV CELLER

Som postdoktor på 1990-talet hjälpte Reijo Pera till att identifiera gener som orsakar total förlust av spermier hos män. En gen utan spermier, kallad DAZ , var särskilt intressant eftersom det bara finns hos primater. Det betyder att det förutom våra tummar och vårt intellekt finns detaljer om mänsklig reproduktion som också är unika.

Problemet för forskare är att många av dessa detaljer är dolda. Forskare får hålla embryon vid liv i labbet i endast 14 dagar för forskningsändamål. Efter det kommer en avgörande period när några celler från det utvecklande embryot - omkring 40 - börjar en mystisk vandring mot det som kallas gonadåsen, de framtida äggstockarna eller testiklarna. Under den resan, på sätt som fortfarande är ofullständigt förstådda, får könscellerna förmågan att bilda en ny varelse.

Reijo Pera har ett personligt intresse av att dekonstruera hur den processen fungerar. Tidigt i sin karriär fick hon diagnosen äggstockscancer, en sällsynt typ som kallas granulosacelltumör. Sjukdomen gjorde henne infertil. Folk sa ’Åh, det är lätt att adoptera, det är lätt att göra det här, det eller det andra.’ Och jag blev orolig över en viss grovhet i vården om infertilitet, säger hon. Hon och hennes man bestämde sig så småningom för att adoptera ett barn från Guatemala. År 2006 lärde hon sig spanska och berättade Newsweek , i en artikel som utnämnde henne det året som en av de 20 mest inflytelserika kvinnorna i Amerika, att hon skulle bli mamma. Men sedan slutade Guatemala att tillåta utländska adoptioner. Vid den tiden var hon 49.

Så vi bestämde oss för att vi ska skapa ett liv – jag och du och en hund som heter Boo. Och det är vad vi gjorde, säger hon.

Trots att han gav upp moderskapet lät Reijo Pera inte den vetenskapliga frågan släppa. Istället tog hon tag i vad som kunde vara det ultimata svaret på infertilitet.

2006 rapporterade en japansk forskare vid namn Shinya Yamanaka att han hade hittat en formel för att förvandla alla vuxna celler, inklusive hud- och blodceller, till vad som kallas en inducerad pluripotent stamcell. Dessa celler – förkortat iPS-celler – hade genomgått ett slags molekylärt minnesförlust. Precis som celler som finns i nybildade mänskliga embryon, hade de ingen fast identitet utan kunde bli ben, fett eller någon annan del av kroppen. Tekniken visade sig vara utomordentligt enkel att använda. Vissa jämförde det med fallet av en biologisk Berlinmur.

Yamanaka tilldelades snabbt ett Nobelpris, bara sex år senare. Med utvecklingen av iPS-celler hade han löst en etisk kontrovers. Han hade hittat ett sätt att utforska de tidigaste stadierna av mänsklig utveckling utan att använda embryon som kasserats i IVF. Dessutom kom iPS-celler från specifika personer. Det innebar att de resulterande cellerna skulle vara en exakt matchning till en patient. Forskare började prata om att göra leveranser av personliga neuroner eller hjärtceller för transplantationsprocedurer.

Reijo Pera hörde till dem som förstod att genetiskt identiska stamceller kunde vara särskilt viktiga vid reproduktion. Hur ska man annars få ett biologiskt besläktat barn från en hudcell? Ändå är det lika enkelt som att spola tillbaka celler med Yamanakas recept snabbt, och det har visat sig vara utmanande att få dem att följa ett utvalt öde. Forskare vet fortfarande inte den exakta kombinationen av kemikalier som får en cell att utvecklas till, säg, en neuron snarare än en del av en tånagel. Att ta reda på det receptet – den exakta uppsättningen av ingredienser och steg som behövs för att styra en cells utveckling – har blivit ett av biologins mest skrämmande pussel.

I juni samlades 3 900 utvecklingsbiologer, bioteknikchefer och läkare vid Bostons håliga kongresscenter för det 15:e årliga mötet för International Society for Stem Cell Research. Yamanaka var där, släpad av japanska tv-team. Många av de närvarande forskarna arbetar med att skapa specifika celltyper. En, Douglas Melton vid Harvard University, säger att han tillbringade mer än ett decennium med att bestämma hur stamceller skulle omvandlas till bukspottkörtelceller, den sorten som svarar på insulin, och att han slutligen klarade det 2014. Han har två barn med diabetes och hoppas att de skulle kunna vara det. botas med en celltransplantation. Vi vill ha fullständigt herravälde och mästerskap över cellödet, sa Melton till kongresspubliken.

RECEPT FÖR LIVET

Under mötet spårade jag upp två japanska forskare, Mitinori Saitou och Katsuhiko Hayashi, som i november förra året rapporterade att de hade förvandlat svansceller från mus till iPS-celler och sedan till ägg. Det var en anmärkningsvärd första - första gången i livets historia som konstgjorda ägg hade skapats utanför ett djur. Med hjälp av de syntetiska äggen hade de producerat åtta musungar. Inte bara hade dessa möss varit friska, utan de hade fortsatt att fortplanta sig. Upptäckten tog mer än fem år att fullända och 17 sidor att beskriva i tidskriften Natur . Yamanaka har kallat Saitou för ett geni.

De två forskarna siktar nu på att göra mänskliga reproduktionsceller på samma sätt. Saitou berättade för mig att Yamanaka själv beordrade honom att försöka bemästra produktionen av mänskliga könsceller. Han frågade mig personligen. Han tyckte att vi borde göra det eftersom det är vetenskapligt väldigt, väldigt intressant, säger han. Vi är verkligen intresserade av varför dessa celler kan skapa en ny individ. Det är det ultimata sättet att kontrollera cellödet.

Team ledda av Yamanaka har svettats för att bevisa att iPS-celler kommer att ha praktiska tillämpningar: att skapa botemedel från Japans Nobelprisupptäckt har blivit en nationell prioritet. 2014 genomförde japanska forskare det första testet av iPS-genererade celler för att behandla blindhet. Men Saitou säger att konstgjorda könsceller ännu inte är på agendan. Det är inte lågt på listan – det är utanför listan. Det kan inte ens jämföras med ersättningscell [terapi], säger han. Jag tror att det är väldigt svårt att använda in vitro könsceller för att göra människor. Men inte omöjligt.

Det är inte bara tekniskt svårt: Saitou är nervös över de etiska konsekvenserna. Han har översvämmats av brev från infertila par. Men i Japan förbjuder forskningsriktlinjer för närvarande forskare från att försöka använda sådana celler för att bygga ett embryo. Landets kabinett överväger om reglerna ska luckras upp.

De tekniska hindren kommer förmodligen att övervinnas före de juridiska. Det beror på att, trots Saitous betänkligheter, det nu pågår en kapplöpning om att fullända en laboratoriemetod för att göra mänskliga ägg. Saitou erkände att han nu är i en inte så trevlig tävling med sin gamla mentor, Azim Surani från University of Cambridge, för att vara den första att utarbeta receptet. Hayashi, hans tidigare student, nu vid universitetet i Kyushu, är också med i loppet. Om någon av dem gör det perfekt, kanske andra forskare inte är så tveksamma till att använda det på en IVF-klinik.

När jag frågade Hayashi, den yngre av de två japanska forskarna, hur lång tid det skulle ta att bemästra mänskliga könsceller, sa han 10 eller 20 år. Hur snart är den svåraste frågan, eftersom jag gör experimenten och de är inte lätta. Jag vill inte vara en lögnare och säga fem år, säger han. Fem år senare kanske någon skyller på mig.

Forskare kan redan lura iPS-celler för att bilda primitiva reproduktionsceller, som de som är gjorda av B.D.s vävnad inuti en mus. Vad som fortfarande är olöst är hur man tar det sista steget att förvandla dessa celler till funktionella spermier eller ägg. Hos människor är den processen inte helt avslutad förrän i puberteten. Med sina möss lurade Saitou och Hayashi iPS-cellerna genom att placera dem i en simulerad äggstock som de konstruerade av vävnad som skördats från fostermöss. Att skapa en sådan inkubator av mänskliga fosterceller är inte praktiskt eftersom de är svåra att få tag på. Istället tror Saitou att han också kommer att behöva tillverka den stödjande vävnaden från iPS-celler. Den ytterligare utmaningen kan fördröja slutförandet av experimentet.

Om de gör mänskliga ägg eller spermier, skulle forskare träffa en annan vägspärr. Det beror på att det enda sättet att bevisa att dessa celler är den riktiga var att skapa en mänsklig avkomma. Just nu är det ett steg som de japanska forskarna inte är villiga eller redo att överväga.

Istället, för att demonstrera detta sista steg, arbetar Hayashi och Saitou också med apor. Nära besläktade med människor kommer djuren att vara en bra modell för att visa om deras teknologi är säker i en primat, enligt Hayashi. Det vi behöver bevisa är att vi kan göra fina ägg av god kvalitet. För det behöver vi visa upp avkomma, säger han.

EMBRYOODLING

Det kommersiella intresset börjar snurra runt forskarna. Under mitt samtal med Hayashi fick vi sällskap av Hardy Kagimoto, VD för ett japanskt bioteknikföretag som heter Healios som försöker förvandla iPS-celler till en behandling för blindhet. Kagimoto hoppas också kunna samarbeta med Hayashi för att utforska laboratorietillverkade mänskliga könsceller. Han sa att en grupp IVF-läkare som driver ett globalt nätverk av kliniker också var intresserade. En stor sak händer, och samhället är inte medvetet om det, säger Kagimoto. Men missförstå mig inte – om vi gör något så gör vi det med samhällets konsensus.

Även om han har patenterat sina uppfinningar, har Hayashi hittills inte varit villig att gå med i ett företag. Han säger att i november förra året bad japanska riskkapitalister honom att starta ett för att göra mänskliga ägg. Jag vägrade. Jag vägrade eftersom jag inte kan göra det ännu. Främst beror det på att det är tekniskt svårt, säger han. Men det är också för omoget för att bidra till samhället. Undersökningar i Japan visar att cirka 30 procent av människor accepterar idén om barn från labbtillverkade könsceller. Stödet är högst för användning av par som har provat IVF och misslyckats.

Vissa investerare ser mycket bredare möjligheter. Om ägg kunde tillverkas av mänskliga iPS-celler skulle tillgången potentiellt vara obegränsad, vilket kanske leder till vad som ibland kallas embryoodling. Kagimoto anmärkte på en av bilderna i Hayashis publikationer. Det är en bild tagen genom ett mikroskop av dussintals labbtillverkade musägg som flyter i en droppe vatten.

I så fall kan genetisk sekvensering användas för att inspektera varje embryo, vilket gör att människor kan välja de bästa - de med önskvärda gener eller utan oönskade gener, som de som är förknippade med risk för schizofreni. Detta är scenariot förutspått av Greely, den juridiska forskaren, som hävdar att föräldrar skulle välja konstgjord reproduktion framför sexuell reproduktion om de hade tillräckligt att vinna. Om du har 1 000 ägg kan du göra val, säger Kagimoto.

MODIG NY VÄRLD

Under stamcellsmötet i Boston sprang eleverna från dörröppningarna för att höra presentationer om de etiska frågor som ny reproduktionsteknik väcker. Från podiet citerade Daley Aldous Huxleys bok från 1932 Modig ny värld , som beskrev ett samhälle som kontrollerade reproduktionen och inkuberade barn i centraliserade anläggningar. Bilden Huxley ritade var dystopisk men också förutseende, sa Daley. Det förutspådde IVF.

Man behöver bara spekulera i hur lång tid det kommer att ta innan vi kan dräkta djur helt ektogenetiskt, helt ex utero. Så frågan blir då: Kan du dra gränsen?

Daley tror att vetenskapliga framsteg kommer att möjliggöra scenarier som inte liknar den Huxley beskrev. Förutom de japanska ansträngningarna att skapa könsceller, har vissa forskare skapat gastroloider - självmonterande cellblobbar som ser ut och beter sig, ungefär som mänskliga embryon. Samtidigt pressar forskare på naturen från andra hållet. I februari tog läkare i Philadelphia bort fosterlamm från sina mödrar och höll var och en vid liv fram till födseln i en genomskinlig vätskefylld påse som kallas en konstgjord livmoder. Kombinationen av dessa teknologier pekar mot en dag då hela reproduktionsprocessen, från befruktning till födsel, kan utföras i labbet. Man behöver bara spekulera i hur lång tid det kommer att ta innan vi kan dräkta djur helt ektogenetiskt, helt ex utero, sa Daley. Så frågan blir då: Kan du dra gränsen?

Daley har ägnat särskild uppmärksamhet åt framstegen mot att förvandla iPS-celler till ägg och spermier, som han kallar en störande teknologi. En anledning är att han tror att artificiella könsceller sannolikt kommer att kombineras med den genredigeringsteknologi som kallas CRISPR, som sedan den utvecklades för fyra år sedan har gjort det mycket lättare att förändra DNA inuti en levande cell.

Det kopplar artificiella könsceller till debatten om designerbarn - det som kallas genetisk modifiering av könslinje. Debatten om den frågan väcktes igen 2015 efter att kinesiska forskare rapporterade att de hade använt CRISPR på ett embryo i en labbskål för att försöka ta bort en gen som orsakar blodsjukdomen beta-talassemi. Rapporten möttes initialt av stor oro, delvis för att CRISPR inte är felfritt: experimenten antydde att embryon kan vara felaktigt redigerade, vilket skapar okända och outhärdliga risker för alla barn som föds på detta sätt.

Medan vissa kritiker säger att modifiering av genpoolen är en ljus etisk gräns som aldrig bör korsas, har det inte varit vetenskapssamfundets uppfattning (se Engineering the Perfect Baby). En rapport från National Academy of Sciences, utfärdad i år, drog slutsatsen att redigering av mänskliga embryon skulle vara tillåten om tekniken användes för att eliminera allvarliga sjukdomar som Huntingtons, en dödlig hjärnsjukdom. Medan kommittén motsatte sig användningen av genteknik för enbart förbättringar - blå ögon och intelligens, låt oss säga - lämnade rapporten definitionen av en sjukdom öppen för tolkning.

Relaterad berättelse

Relaterad berättelse Forskare utvecklar sätt att redigera morgondagens barns DNA. Ska de sluta innan det är för sent?

Anledningen till att rapporten fäste särskild uppmärksamhet vid artificiella könsceller är att redigering kan utföras med stor precision i iPS-celler. När de perfekta iPS-cellerna väl var i handen kunde de induceras att skapa könsceller med den specificerade genetiska förbättringen.

Idén att använda CRISPR i stamceller har redan implementerats framgångsrikt i möss. I Kina redigerade en vetenskapsman vid namn Jinsong Li musstamceller och tog bort en gen som orsakar grå starr. När han genererade spermier och senare befruktade ägg verkade de resulterande djuren ha redigerats med 100 procent effektivitet. Sådana rapporter ger forskare anledning att tro att det bästa argumentet mot modifiering av könslinje - att det aldrig kommer att vara tillförlitligt eller säkert nog - snabbt avdunstar. Det är inte längre möjligt att säga att det inte kommer att vara genomförbart, säger Richard Hynes, en MIT-professor som är en av de två seniorförfattarna till National Academy-rapporten.

STOR EFTERFRÅGAN

Vid Harvard Stem Cell Institute är en IVF-läkare och forskare vid namn Werner Neuhausser bland dem som undersöker hur genomsekvensering, stamceller och genomredigering alla kan gå samman för att förändra reproduktionen. Neuhausser tillbringar en dag i veckan på Boston IVF, ett stort fertilitetscenter där han träffar patienter. De andra fyra dagarna i veckan har han ägnat åt att verifiera och försöka utöka de upptäckter som görs i Japan och på andra håll.

Som IVF-läkare, berättade Neuhausser för mig, skulle han absolut se efterfrågan på labbgjorda spermier och särskilt labbgjorda ägg. Det här är en stor sak om det blir möjligt, säger han.

Precis som Kagimoto tror Neuhausser att det är troligt att embryon kommer att mätas och deras egenskaper kvantifieras: Vi kommer att sluta för varje embryo att det har denna risk för hjärtsjukdom och den risken för psykiatrisk sjukdom jämfört med den allmänna befolkningen, och hur gör vi sedan du väljer? Neuhausser tror att föräldrar kanske inte måste. Istället, säger han, kan föräldrar välja att genetiskt förbättra sina egna reproduktionsceller. Du kan sekvensera de blivande föräldrarnas arvsmassa och sedan kan du fråga: ’Finns det varianter du kan korrigera innan du reproducerar?’ Detta är något som vi inte har tänkt igenom. Det skulle bero mycket på riskerna, och det är mycket vi inte vet, säger han. Ingen vill använda detta på en patient när som helst snart.

Genredigering av könsceller undersöks redan i hans labb vid Harvard University. Teamet skaffar spermier från män som bär på en gen som orsakar amyotrofisk lateralskleros, eller ALS, en förödande neurologisk sjukdom, och planerar att försöka ta bort mutationen med CRISPR. Efter att hans labb korrigerat felet kommer det att sekvensera spermiecellerna för att se resultaten.

Men Neuhausser säger att det mer exakta tillvägagångssättet skulle vara att göra genetiska korrigeringar i iPS-celler istället. Dessa celler växer och förökar sig kraftigt i labbet. När de väl hade redigerats kunde ägg eller spermier skapas från dem. Du skulle få tillgång till genomet; du kan ändra genomet efter behag. Det är naturligtvis kontroversiellt, säger han. Men vi borde definitivt undersöka om det fungerar eller inte.

Den futuristiska tekniken för gametes-in-a-dish kan inte komma snart nog för män som B.D. Han berättade för mig att han hoppas att han kommer att bli den första kandidaten eller en av de första om en behandling med labbgjorda spermier någonsin blir godkänd. Men det kommer sannolikt inte att hända i tid för honom. Han säger att han och hans fru nyligen bestämde ett datum då de skulle ge upp att försöka skaffa barn. Det är september 2019.

Dölj