Läkaren som ansvarar för genterapins största bakslag slår nytt larm

Med tillstånd av Penn Medicine Department of Communications

En inflytelserik vetenskapsman involverad i genterapins största bakslag, en studievolontärs död 19 år sedan , har utfärdat en överraskningsvarning över farorna med genersättningstekniken.

James Wilson från University of Pennsylvania rapporterad denna vecka dog apor och grisar som fick superhöga doser genterapi eller drabbades av störande beteendeförändringar.

Det som är anmärkningsvärt är att vi inte har sett det förut, säger Wilson. Vi blev förvånade men borde inte ha varit det. Om du pressar dosen av något tillräckligt högt kommer du att se toxicitet.

Varningen kommer mitt i en kamp av tre företag - Sarepta Therapeutics, Pfizer och Solid Biosciences - att vara de första att använda tekniken för att bota muskeldystrofi. Den sjukdomen drabbar unga pojkar, förstör deras muskler och dödar dem i 20-årsåldern.

För att attackera sjukdomen ersätter forskare patienters skadade kopior av en gen som kallas dystrofin genom att introducera viruspartiklar som bär en korrekt kopia. För att nå de otaliga muskelcellerna i en pojkes kropp krävs extremt höga doser av dessa partiklar – 400 biljoner eller mer per kilo kroppsvikt.

Relaterad berättelse

Relaterad berättelse Spark Therapeutics förvandlar genterapiexperiment till riktiga droger.

Det är där faran kan komma in, säger Wilson. Vid dessa doser, säger han, fann hans team att två olika virus orsakade extrema och plötsliga immunologiska effekter, inklusive skador på levern och blodkärlen.

Rapporten satte aktiekurserna för genterapiföretag på fall. Den allmänna typen av virus som är inblandat, kallad AAV, används ofta och anses vara säker. Mer än 2 000 personer har behandlats med AAV, som har använts i framgångsrika tester av genterapibehandlingar för hemofili och blindhet.

Tack vare dessa framgångar har genterapin rusat framåt och byggt mot allt mer dramatiska botemedel. De senaste testerna flyttar in på okänt territorium eftersom de involverar mycket högre doser (som behövs för att nå muskler eller hjärnceller) och eftersom försökspersonerna är barn.

R. Jude Samulski, som studerar viral genterapi vid University of North Carolina och är involverad i Pfizers projekt, säger att eftersom Wilsons virus skilde sig något från de som användes i försök, är det inte känt om hans resultat gäller studierna under sätt.

Men Samulski säger att blandningen av vetenskaplig ambition, tekniska framsteg, desperata patienter och potentiella ekonomiska oväntade fall kan vara brännbar.

Det skulle vara väldigt naivt för vårt samhälle att anta att vi inte kommer att ha toxiska effekter, säger han. Folk blir bekväma och säger: 'Hej, låt oss göra det - det finns inget att förlora.' Tja, det är där ute och väntar. Men när det kommer att hända, varför det kommer att hända – ingen vet.

Genterapi vinter

Djurens dödsfall från akuta immunsvar påminde kusligt om Jesse Gelsinger död 1999, en volontär i en av Wilsons försök i Penn.

Den döden slog ner genterapi och satte prövningar på is; Wilson kritiserades för att ha ignorerat farstecken som setts i tidigare aptest. Men han steg tillbaka till framträdande plats, delvis för sin roll i att utveckla de säkrare AAV:erna.

Wilsons senaste farhågor började komma fram i mitten av januari i samband med börsintroduktionen av Solid Biosciences, baserat i Cambridge, Massachusetts.

Bara några dagar före börsintroduktionen avgick Wilson plötsligt från sin position som vetenskaplig rådgivare till företaget och nämnde ospecificerad oro över högdos genterapi som orsaken. Solid Biosciences överraskade sedan investerare genom att avslöja att US Food and Drug Administration hade satt ett grepp om en del av sin planerade studie om pojkar, med hänvisning till frågor om dess förmåga att tillverka de höga doserna.

Trots gupp på vägen var börsintroduktionen framgångsrik och företaget samlade in mer än 125 miljoner dollar. Solid avböjde att kommentera den här historien.

Giftiga fynd

De farhågor som fick Wilson att avgå verkar nu åtminstone delvis vara de som beskrivs i hans nya rapport, publicerad den 30 januari i tidskriften Human genterapi . Han ville inte säga om Penn hade larmat FDA och Europeiska läkemedelsmyndigheten om hans resultat innan han skickade in dem för publicering.

Djuren i Wilsons studier fick stora doser virus som introducerades direkt i deras blodomlopp, en procedur som bara tar 10 minuter. Två apor dog och flera grisar fick skador på sina nervsystem. En förlorade förmågan att stå och avlivades.

I princip alla läkemedel blir toxiska om för mycket ges, men detta är första gången som gränsen har upptäckts för de populära och allmänt använda genterapivirusen.

Jag tror att budskapet är att för vissa former av genterapi, och vissa förhållningssätt till genterapi, kan det finnas situationer där vi hittar dosbegränsande toxicitet, säger Wilson.

Studier av de extra höga doserna har först nyligen påbörjats. Bland dem, sade Wilson i sin uppsats, är den som initierats av Solid Biosciences samt en studie vid Nationwide Children's Hospital, i Columbus, Ohio, där minst 15 spädbarn fick megadoser i ett framgångsrikt försök att behandla en annan sjukdom, spinal muskelatrofi.

Den studien har hyllats som ett stort steg framåt för engångsbehandlingar för genterapi. Eftersom spinal muskelatrofi är dödlig vid två års ålder är föräldrar och läkare villiga att ta ökade risker.

Wilsons papper antyder dock att mindre allvarliga biverkningar som ses i den nationella studien kan innebära att läkare står utanför dörren till den typ av olycka som kan stoppa framstegen med genterapibehandlingar i allmänhet.

Dölj