211service.com
Genterapi botar hemofili
Tidigare i våras satt Bill Maurits i ett väntrum i Philadelphia redo att få en biljon virus droppade in i hans kropp genom en I.V. Jag tänkte: 'Ja, låt oss gå. Jag kan inte vänta, säger han.
Maurits har hemofili B, vilket innebär att hans kropp inte producerar tillräckligt med faktor IX, ett protein som koagulerar blod. Han löper risk att blöda och hans leder är skadade av alla blåmärken. Sedan han var 10 år har han varit beroende av injektioner av löjligt dyrt ersättningsprotein. Den senaste tiden har hans vänstra fotled dödat honom.
I april gick Maurits, en ingenjörsdesigner, med i en studie där han doserades med virus packade med en korrekt version av genen som kodar för faktor IX. Idag på European Hematology Associations möte i Köpenhamn, Philadelphia-företaget som drev genterapistudien, Spark Therapeutics , presenterar resultat på fyra patienter, inklusive honom.
I alla fyra har faktor IX-aktiviteten nått cirka 30 procent av genomsnittet. Det räcker för att förhindra blödning när du blir träffad av en baseboll eller vrider din fotled. Det har också räckt för att låta Maurits gå utan faktor IX-ersättare sedan april. Det finns ingen annan förklaring än 'Det fungerade', säger Maurits.
Visst, genterapi har prövats förut. Vad som är annorlunda är att Sparks terapi hittills verkar fungera bra varje gång den har försökts – en konsekvens som har gäckat tidigare försök. Just nu ser det här väldigt nära att bli så bra som det blir, säger Edward Tuddenham, en hematolog vid University College London, som ledde en konkurrerande studie och konsulterar med några av Sparks rivaler.
Resultaten är tillfredsställande nyheter för människor som Maurits, såväl som för forskare som har kämpat i tre decennier för att få rätt genterapi. Två genterapier för ultrasällsynt ärftlig sjukdom är godkända i Europa, inklusive en godkänd förra månaden för att behandla allvarlig immunbrist.
Men hemofili kan vara den stora. Det drabbar ungefär en av 5 000 män (kvinnor drabbas sällan). Och det finns redan en lukrativ marknad för 10 miljarder dollar per år för ersättning av blodfaktorer. Att bota blödarsjuka skulle vara en signal till marknaden om att genterapi har nått bästa sändningstid, säger Eric Faulkner, som studerar störande mediciner på Evidera, ett konsultföretag.
Endast en större studie kommer säkert att avslöja om Sparks behandling visar sig. Detta är fyra ämnen. Vi kommer att behöva mer, säger Katherine High, hematologen som är Sparks president och grundare. Om du såg det i 40 ämnen, så kanske … ja, det är väldigt spännande.
Spark har konkurrens. UniQure och Baxalta testar båda genterapier för hemofili B. Och läkemedelsföretaget BioMarin testar en genetisk fix för hemofili A, den vanligaste typen; den har rapporterat resultat hos åtta patienter, och Tuddenham kallar dem lika imponerande som Sparks.
Vissa forskare säger att det är för tidigt att deklarera framgång, eftersom patienternas faktornivåer fortfarande är under normala. Jag skulle inte säga att de har hittat botemedlet men det här är första gången det ser bra ut, säger Federico Mingozzi, en genterapiforskare vid Frankrikes forskningsinstitut INSERM. Den sanna innovationen är att de verkligen har haft ett konsekvent resultat. Jag har inte sett det förut.
Immunreaktion
Om genterapin lyckas, håll ut. Engångsboter för förödande sjukdomar kan ge upphov till fantastiska priser på 1 miljon dollar per dos, kanske mer. Men det kan vara värt det och lite till, säger Mark Skinner, advokat och tidigare president för World Federation of Hemophilia. Han säger att hans svåra fall av blödarsjuka redan kostar 750 000 dollar per år i läkemedel att behandla.
Bill Maurits och hans familj besökte Niagarafallen två månader efter att hans hemofili behandlades med genterapi.
MIT Technology Review träffade High förra veckan på Sparks laboratorier och kontor i Philadelphia, där hon beskrev 30 års forskning som ledde fram till drogen. Det började 1989 när High, då professor, hjälpte till att isolera hundversionen av faktor IX. Inom ett decennium, säger hon, botade genterapi konsekvent hundar - mer än 100 hittills.
Men försök att behandla människor hamnade i problem. 2006 visade High att genterapi ökade faktor IX hos mänskliga patienter. Men effekten upphävdes av en immunreaktion som aldrig setts hos hundar. Patienternas korrigerade celler attackerades och effekterna, som först lovande, försvann. Vi visste inte vad som hände, säger High.
År 2010 hade forskare vid University College London och St. Jude's Hospital i Memphis, ledd av Tuddenham, lärt sig av Highs misslyckande. De började använda vältajmade doser av immundämpande läkemedel för att hantera effekten. Men behandlingen var inte tillräckligt stark, även vid höga doser. Fem patienter slutade med cirka 5 procent av normal faktor IX-aktivitet – en förbättring som fortfarande saknas botemedel.
Spark bildades 2013, när High snurrade sin forskargrupp för genterapi från Children's Hospital of Philadelphia. Då började läkemedelsjättarna bli intresserade av genterapi igen, och 2014 Pfizer, som tillverkar och säljer faktor IX-protein under varumärket BeneFix, köpte rätten att kommersialisera Sparks behandling om den godkänns.
High säger att Spark behövde hitta ett sätt att administrera virus i en dos som är för låg för att trigga immunförsvaret, men ändå tillräckligt stor för att få faktor IX-nivåerna långt upp.
Företaget började med att göra om ett virus för att ta DNA direkt till levern, där faktor IX tillverkas. Ett ovanligt fall i Italien gav ytterligare ett lyft. En frisk ung man dök upp med en allvarlig blodpropp i benet; han visade sig ha en variant av faktor IX som var hyperaktiv, vilket orsakade 776 procent av normal koagulering. Dåligt för honom. Men briljant serendipity för Highs team, som tog tag i den hyperaktiva genen, kallad Padua-varianten, som ett sätt att producera starkare effekter.
På Sparks labb pekar High ner i en glänsande vit hall kantad av rena rum där viruspartiklarna tillverkas. Närbild, de är formade som flexibla hundleksaker täckta med vingliga spikar. Spark kan infoga gener i dem. Infunderas i en patient, de rusar till leverceller och deponerar det nya DNA:t.
Mållinje
Spark använder också genterapi för att behandla en orsak till ärftlig blindhet , Lebers medfödda amauros, för vilken det inte finns någon behandling. Företaget kommer att söka godkännande för det läkemedlet senare i år, vilket potentiellt gör det till den första genterapin för en ärftlig sjukdom som når marknaden i USA.
Men blödarsjuka kan vara en mer klar seger. Befintliga droger erbjuder en självklar standard att slå. Och ett snabbt, enkelt blodproppstest kan enkelt berätta om det fungerar. Den bästa delen av min dag är att berätta för Bill vad hans faktornivå är, säger Lindsey George, läkaren på barnsjukhuset som infunderade Maurits med Sparks drog.
Ett mått på hur bra det går: Hög säger att FDA är orolig för att patienter kan producera för mycket faktor IX. Det skulle innebära att de skulle ha samma problem som Padua-mannen. Tillsynsmyndigheterna vill inte att du ska gå över 100 procent, säger hon. Efter ett decennium av försök att få någon effekt alls, säger hon, är det häpnadsväckande att tro att du kunde göra det för bra.
George säger att det finns en stor asterisk kvar: cirka 40 procent av blödarsjuka kan inte hjälpas ännu. Det beror på att den typ av virus som används i denna terapi liknar en som naturligt infekterar människor. Resultatet: många människor har virusgripande antikroppar i blodet som skulle avbryta Sparks behandling på väg till levern. Sådana patienter har uteslutits från studien. Det är ett hinder för att kalla det här en hyllbehandling, säger George. High arbetar på idéer för att övervinna problemet, inklusive att släppa lockbetevirus för att suga upp antikropparna.
Xavier Anguela, en Spark-forskare, säger att om företag slår hemofili kommer de snabbt att börja arbeta med många andra sällsynta sjukdomar som också kan behandlas genom att lägga till gener till levern - till exempel sällsynta enzymbrister som Fabrys sjukdom. Det är bara rimligt att Kathy korsar mållinjen först, säger Anguela. Men för genterapi är hemofili inte ens mållinjen. Det är bara början.