James Allison har oavslutade affärer med cancer

Varför svarar de flesta patienter inte på de nyaste botemedel? Förbi

• Adam Piore arkivsida

24 april 2017

R. Kikuo Johnson

Den dagen jag anländer till MD Anderson Cancer Center i Houston för att träffa James Allison och hans mångåriga medarbetare Padmanee Sharma, finns de ingenstans. Dagen innan, berättade en av deras kollegor, kallades Allison upp på scenen av Willie Nelson, inför 60 000 människor på en rockfestival i Austin, för att leverera ett munspelssolo. De är fortfarande på väg tillbaka.

Vid det här laget är Allison nästan van vid adulation. Det finns till och med klagomål om att hans arbete med cancerimmunterapi kan ge honom Nobelpriset. För tjugo år sedan var han den första som visade att det är möjligt att ladda kroppens reaktion på cancer med ett läkemedel som frisätter immunförsvaret så att det förstör tumörer på egen hand.

Den här historien var en del av vårt majnummer 2017

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Läkemedlet som han identifierade för att göra det, kallat Yervoy, började säljas 2011 för att behandla metastaserad hudcancer. Hos lyckliga patienter får det annars dödliga tumörer att smälta bort. Förra året hade den globala försäljningen av Yervoy och två nyare läkemedel nått 6 miljarder dollar per år, och medicinerna hade getts till mer än 100 000 personer. Denna transformativa nya klass av immunterapimedel, kända som checkpoint-hämmare, anses vara det viktigaste framsteg mot cancer sedan kemoterapi.

Allison, som är 68, är en imponerande man, med en liten Texas-drawl och en trådig man av vitt hår. Han har fortfarande svårt att inte gråta när han möter canceröverlevande som räddats av hans upptäckt. Men jag hade gått för att prata med honom om oavslutade ärenden. Det beror på att för varje mirakelkur, för varje Jimmy Carter eller 22-årig melanompatient som dras tillbaka från döden, finns det många fler människor som, av skäl som ingen förstår, inte kan räddas. Av alla patienter som dör av alla typer av cancer i Amerika i år, bara en av 12 skulle förväntas dra nytta av alla immunterapiläkemedel. Vissa hävdar till och med att marknadsföring direkt till konsument, inklusive en Super Bowl-annons, har skapat farliga förväntningar. Patienter som tar in sin sista chans kommer, mer sannolikt än inte, att befinna sig bland den stora majoriteten för vilka droger som Allisons ännu inte fungerar.

Allison har känt till bristerna längre än någon annan. Han säger att de dämpar all triumfkänsla och skuggar honom vid prisbanketter. Ibland är han vaken på nätterna. Cirka 22 procent av melanompatienter som får en enda behandlingsrunda med Yervoy lever 10 år senare, sa han efter att ha mottagit ett Lasker Award 2015, och tillade sedan högtidligt: ​​Vi måste få upp det, och vi måste göra det i fler typer av cancer.

James Allison med sin fru och vetenskapliga partner, Padmanee Sharma.

På MD Anderson blev jag introducerad till vad Allison kallar plattformen. Det är ett storskaligt försök att avgöra varför immunsystemet ibland fungerar som det perfekta vapnet men i andra fall misslyckas med att sätta igång. Sharma, en invandrare från Guyana och praktiserande cancerläkare, övervakar insamlingen av tumörprover från 100 av Andersons 165 cancerstudier som involverar immunterapi. Vävnaden granskas sedan av hennes labb och Allisons för ledtrådar till hur striden fortskrider. Vad gör immunsvaret som leder till tumöravstötning? Vad gör immunsvaret att det slutar stöta bort tumören och [det] börjar växa igen? frågar Sharma. Det är stora frågor som vi fortfarande behöver förstå.

Svaren kan inte komma för tidigt för vissa. Läkemedelsindustrin och forskningsinstitutioner är mitt uppe i en pell-mell sprint in i tusentals kliniska prövningar baserade på nya immunterapimedel. I oktober söktes mer än 166 736 patienter för att fylla platser i studier av läkemedel som involverade ett enda protein, kallat PD-1. Det totala antalet immunterapiförsök överstiger förmodligen 3 000, säger Jeff Bluestone, en immunolog vid University of California, San Francisco, som också fungerar som president och VD för Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Men ett växande antal forskare oroar sig över att floden av kliniska prövningar är okoordinerad, överflödig och potentiellt kontraproduktiv. Det beror på att den grundläggande vetenskapen i många fall fortfarande är lite förstådd. Det här är inte hållbart, sa Ira Mellman, huvudtalare vid årsmötet i Society for Immunotherapy of Cancer, till sina kollegor när han intog scenen i höstas. Mellman, en vice VD på biotechbehemoth Genentech, satte upp ett bysantinskt diagram, bestående av koncentriska cirklar fullproppade med små texter. Den visuellt överväldigande bilden visade försök på gång för att testa immunförstärkande terapier. Hans industri, sa han, är att [kasta] tallrikar med pasta mot väggen och hoppas att något kommer att fastna.

Mellman berättade för mig att även om Allison inte hade uppfunnit immunterapi, hade hans läkemedel varit den som klargjorde dess potential. Nu, säger han, är Allisons ett av få seriösa försök att bättre förstå mekanismerna genom vilka immunsystemet dödar cancer och orsakerna till att det alltför ofta fortfarande inte ser dem. Vi skulle ha en mycket bättre chans att göra det som är bäst för patienterna, göra det bästa för vetenskapen, om vi förstår mekanismer, sa han till mig. Du kan bara helt vilt prova olika saker och hoppas att något fungerar, eller så kan du gå tillbaka och försöka igen och förstå grunden för allt detta. Tills vi vet det kommer vi inte riktigt att förstå varför vissa svarar och andra inte.

Checkpoint upptäckt

Cancer är personlig för Allison. Vid 10 höll han handen på sin mor, Constance, i lilla Alice, Texas, och undrade över brännmärkena upp och ner på hennes hals. Han hade inte förväntat sig att hon skulle dö. Först senare fick han veta att märkena var från strålning och att cancer hade dödat henne. När han var 15 år hade cancern konsumerat två av hans farbröder .

När Allison först började kartlägga en vetenskaplig karriär, säger han, ryggade han tillbaka från cancer. Då verkade det som om det fanns få verkliga ledtrådar. Och immunologin, det område han hade valt, hade ett särskilt rykte om att tjäna dårarnas guld när det kom till sjukdomen. Jag kunde inte få något köp på den, minns han. Jag skulle inte krascha in i något förrän jag visste hur det fungerade.

Vid den tiden, på 1970-talet, hade T-celler - dessa små lönnmördare som gör att kroppen kan bekämpa infektioner - först nyligen upptäckts. Allison var fascinerad av att lära sig att det fanns vaktposter på molekylär nivå som patrullerade människokroppen och letade efter problem - att om de ser något fel, så tar de itu med det. Han tänkte: Vad kan vara coolare än så?

I slutet av 1980-talet började James Allison studera den molekylära grunden för T-cells beteende.

Förekomsten av sådana immunceller väckte en uppenbar fråga: om T-celler utformades för att skydda kroppen genom att döda infekterade och sjuka celler, hur kom det sig att cancer lyckades undgå dem? Då fanns det antydningar om att ibland tumörer faktiskt dukade under. På 1800-talet hade kirurger inokulerat cancerpatienter med värmedödade bakterier, med inkonsekventa resultat. 1980, a Tid tidskriftsomslaget uppmärksammade en vetenskaplig frenesi kring en molekyl som heter interferon, som skickar immunsystemet i överdrift. Men behandlingen var urskillningslös, lika sannolikt att skada en person som läka. Det var galet, för folk gjorde saker och de förstod inte hur de fungerade, minns Allison. Folk sa bara: 'Åh, ja. Det får T-celler att växa. Så vi lägger massor av det på människor.'

En tidslinje för cancerbehandling

• Under 150 år lärde sig läkare att behandla cancer med kirurgi, röntgen, kemoterapi och vaccin. Immunterapi är det senaste vapnet i arsenalen.

Allison började istället studera de molekylära receptorerna som finns på T-cellens yta. En av hans viktigaste upptäckter var att hitta en receptor som heter CD28 som fungerar som en gaspedal. När den blir förlovad är det en av två nyckelsignaler - förutom en receptor som faktiskt låser sig på en tumörcell och fungerar ungefär som en tändningslås - att en T-cell behöver initiera en attack.

Även när dessa omkopplare vreds till på-läget, var sådana attacker ofta kortlivade och ibland misslyckades de med att starta alls. 1992 trodde Allison att det kunde finnas en tredje switch. Den mest troliga kandidaten: CTLA-4, en mystisk receptor som ibland finns på T-celler. Men både Allison och Bluestone, UCSF-immunologen, fann att denna molekyl betedde sig oväntat. När proteiner band till det, slog det inte på en T-cell – det vände det av . Dessa molekylära bromsar kallades checkpoints.

1880u20131957

• c. 1880: Kirurgen William Stewart Halsted hävdar att återfall av cancer efter operationen beror på spår som finns kvar. Han hjälper pionjären med den radikala mastektomien.

• 1896: Emil Grubbe använder ett röntgenrör för att utföra strålbehandling på Rose Lee, en fyrabarnsmamma med bröstcancer.

• 1949: Senapsgas godkänns av FDA som den första kemoterapin efter att den har visat sig förstöra maligna vita blodkroppar hos lymfompatienter.

• 1957: De första benmärgstransplantationerna utförs i Seattle. Även om alla sex patienter dör inom 100 dagar, är tekniken ett genombrott.

Forskare visade senare varför evolutionen kan ha gynnat kontrollpunkter. När de skapade möss som saknade CTLA-4, slutade deras T-celler att attackera sina egna kroppar efter en infektion. Utan en avstängningsknapp dog mössen inom några veckor av massiv autoimmun sjukdom, minns Bluestone.

Bluestone såg till att börja med chansen att utveckla nya typer av immunförsvar - undertryckande läkemedel - till exempel för organtransplanterade patienter. Men Allison såg en annan möjlighet. Att släppa dessa bromsar kan stärka immunsystemets svar mot cancer. En av Allisons doktorander hade redan utvecklat en antikropp som kan fästa vid en T-cells CTLA-4-receptorer, vilket i huvudsak blockerar omkopplaren . Allison instruerade en postdoc att injicera antikroppen i möss fulla av tumörer. Resultaten, minns han, var spektakulära.

Tumörerna botades, säger Allison. Jag menar, det var 100 procent och noll procent – ​​ingen statistik behövs.

Mirakeldroger

Läkemedlet, det första av checkpoint-hämmarna, skulle bli känt som ipilimumab eller Yervoy, och det säljs nu av Bristol-Myers Squibb, ett läkemedelsföretag med huvudkontor på Manhattan. Människostudier påbörjades runt 2000 på 14 patienter som drabbats av metastaserande melanom, som höll på att stålsätta sig för sina sista dagar på hospice. Men efter att rättegången började såg tre sina tumörer krympa. Allison, som flyttade till New York Citys Memorial Sloan Kettering 2004 för att komma närmare prövningarna, träffade snart en av patienterna som hans drog hade räddat. Sharon Belvin var i 20-årsåldern och hade precis avslutat college och gift sig, när metastaserande melanom dök upp i hennes lungor, lever och hjärna. Hon var dödlig när hennes läkare registrerade henne i den första kliniska fas II-prövningen. Dagen Allison träffade henne hade hon varit i remission i ett år.

[Vi] bara snyftade, och alla var riktigt glada.

Hon kramade mig, minns Allison. Hennes man kramade mig, och hennes mamma och pappa var där, och de kramade mig alla. Det var bara snyftande, och alla var riktigt glada. Jag gick till mitt kontor och jag hade mycket att tänka på. Jag grät hela vägen dit.

Allison säger vid den tiden att han var medveten om sin drogs begränsningar. Det hjälpte inte alla, och det fungerade inte i de flesta cancerformer. Och om han behövde en påminnelse om vad som stod på spel, kom det 2005, när Allisons bror dukade under för prostatacancer efter åtta år. Samma år hittade läkare tidigt stadium av cancer i Allisons egen prostata. Han opererades snarare än tillfällig drogbehandling.

Så snart cancerforskare fick veta att Yervoy arbetade på vissa tidigare obotliga patienter men inte på andra, ställde många den uppenbara frågan: var det möjligt att kroppen hade mer än en kontrollpunkt? En annan molekyl, kallad PD-1, identifierades snabbt och framgångsrikt målinriktades med checkpoint-hämmare. Allisons Yervoy godkändes 2011 av U.S. Food and Drug Administration för patienter med melanom. Tre år senare godkände FDA Mercks PD-1-hämmare pembrolizumab (Keytruda) och ett liknande läkemedel, även det från Bristol-Myers Squibb, kallat nivolumab (Opdivo). En eller båda har sedan dess godkänts för att behandla vissa typer av lungcancer, njurcancer och Hodgkins lymfom, vilket skapar den viktigaste nya klassen av cancerläkemedel på ett sekel.

Gatling pistol

Dagen jag anlände till MD Anderson för att besöka plattformen, hälsade en argentinsk immunolog, Luis Vence, mig i en fluorescerande upplyst hall. . Vårt första stopp var ett labb där han öppnade dörren till en maskin i kylskåpsstorlek för att avslöja 28 svarta behållare uppställda runt ett centralt nav, som de buntade cylindrarna på en Gatling-pistol. När cancerprover kommer in behandlas de med fluorescerande antikroppar utformade för att hålla fast vid CTLA-4, PD-1 och andra molekyler på ytan av immunceller. Maskinen kan sedan på några sekunder använda en laser för att skanna alla cirka 10 000 celler från en biopsi, räkna dem och separera dem efter typ. Vence jämförde det med att sålla bland flerfärgade pingisbollar.

I ett närliggande labb hänvisade en av hans kollegor, Jorge Blando, mig till ett mikroskop genom vilket jag kunde se ett panorama av en cellulär strid på gång. Objektglaset innehöll en skiva benmärg full av tumörer. Dessa kändes igen på deras större, fylligare celler. Bland dem var de små immunceller, färgade bruna, som hade infiltrerat och börjat attackera. Andra verkade sväva runt i periferin. Hur många som slutligen kommer in – och hur länge de överlever för att fortsätta slåss – avgör om tumören besegras.

Det du tittar på i cancer är naturligt urval i hög hastighet, säger Vence. När du behandlar det med kemoterapi kanske du förstör 99 procent av tumören. Men den 1 procent som är kvar är resistent mot kemoterapi. Det är den som växer tillbaka och i princip dödar dig. Detta förklarar varför även de senaste riktade läkemedlen – de som är utformade för att träffa mycket specifika molekyler på, säg, en bröstcancercell – vanligtvis förlänger patienternas liv med bara några månader.

1981u20132006

• 1981: Ett vaccin mot hepatit B, som orsakar levercancer, blir det första cancervaccinet som når marknaden i USA.

• 1995: James Allison befriar möss från tumörer med en ny typ av behandling som släpper lös immunsystemet: en checkpoint-hämmare.

• 1997: Antikroppen rituximab är godkänd för behandling av non-Hodgkins lymfom. Det är det första molekylärt riktade cancerläkemedlet.

• 2006: Cancer går in i genomets era. Johns Hopkins-forskare tillämpar höghastighets-DNA-sekvensering på 22 tumörer.

• 2006: Massvaccinationer börjar mot humant papillomvirus, orsaken till livmoderhalscancer.

Ändå tror Vence och andra att immunsystemet i sig är kapabelt att upptäcka och motverka alla rörelser en cancer gör. Hur ska man annars förklara hur vissa avancerade melanompatienter, som hade tumörer i lungorna eller hjärnan, är sjukdomsfria år efter en kur med Yervoy-infusioner? Det fina med immunterapi, säger Vence, är att immunsystemet kan utvecklas samtidigt, tillsammans med tumören. Det kan hänga med mycket lättare.

Det var Sharma som hade idén till plattformen. När hon började med det var det få frivilliga som ännu fick Yervoy, då en relativt ny och oprövad drog. Så Sharma övertalade patienter som planerades att få mindre allvarliga tumörer borttagna genom operation för att ta små doser. Ett biopsiprov togs innan läkemedlet administrerades. Sedan, genom att jämföra den initiala cancern och den utskurna tumören, kunde labbet använda den senaste tekniken för att spåra immunsvaret och börja undersöka varför det inte alltid fungerade. Sharmas första fynd kom ganska snabbt. I vävnad från cancer i urinblåsan som behandlats med CTLA-4-antikroppar visade avläsningar från Gatling-pistolen att T-celler som hade en molekyl som heter ICOS var utanför listorna. Sharmas reaktion var upprymdhet blandad med förvirring. T-celler med ICOS på dem hade tidigare bara hittats i de små säckarna i lymfkörtlarna som kallas folliklar, och de troddes undertrycka immunsvar, inte förstärka dem. Allison bestämde sig för att konstruera möss vars tumörer utlöste ICOS. I deras tumörer var CTLA-4 fyra gånger så effektiv. ICOS, visar det sig, var en del av kaskad som fick T-celler att attackera tumörceller mer effektivt.

Vid MD Anderson, där James Allison har sitt laboratorium, studerar forskare varför vissa människor inte har nytta av immunterapi.

Jag kan inte fatta att vi missade det här, minns Allison att han berättade för Sharma. Det här är otroligt. Han hade blivit omhändertagen av sin medarbetare och kände sig som bortblåst. De hade tillbringat mer tid tillsammans, pratat i telefon och arbetat med vetenskap. Nu utbröt han: Jag älskar dig! Sharma minns att han plöjde fram med samtalet som om ingenting hade sagts. Men han hade sagt det. Paret gifte sig i en liten ceremoni 2014.

Med hjälp av Bostons riskkapitalfirma Third Rock Ventures startade de också ett företag som heter Jounce Therapeutics som utvecklar ett läkemedel för att öka ICOS-nivåerna. Människotester startade förra året, och även om det är för tidigt att veta hur läkemedlet fungerar, har idén redan varit lönsam. Jounce gick ut på börsen i januari och samlade in 117 miljoner dollar. Nu kör Sharma en Tesla med en sminkplatta där det står ICOS. På Allisons Porsche står det CTLA4 på skylten.

En flodvåg

Under samma möte där -Mellman kritiserade industrin för spagettikastning, såg jag Allison krypa över en iPad med en annan forskare och diskutera några av de senaste fynden som han, Blando och Sharma har gjort med deras plattform. De har studerat prostatacancer, där inget checkpoint-läkemedel ännu verkar fungera. Vad vi fann var att prostatacancer är nästan en öken immunologiskt, säger Allison. Det är en väldigt kall tumör. Det finns inte mycket där. Men Blandos mikroskop har avslöjat att två läkemedel tillsammans kan göra skillnaden. Yervoy, fann han, är nödvändigt för att driva in T-celler i tumören, medan tillägget av ett PD-1-läkemedel ser till att de börjar döda. På grundval av dessa resultat och ytterligare forskning övertygade Sharma och Allison Bristol-Myers att kombinera läkemedlen i en klinisk prövning för avancerad prostatacancer.

Jag kan inte fatta att vi missade detta. Det här är fantastiskt ... JAG ÄLSKAR DIG!

Många immunterapiförsök har inte så mycket ny preklinisk forskning bakom sig. En anledning är att läkemedelsföretagen fortfarande utnyttjar de ursprungliga upptäckterna av checkpointen. Bristol-Myers Opdivo har godkänts för åtta olika cancerindikationer på två år, vilket måste vara rekord. Takten för vetenskapens kliniska tillämpningar är mycket snabbare än att förstå mekanismer i labbet, säger Gregory B. Lesinski, en forskare vid Winship Cancer Institute of Emory University.

2011u20132016

• 2011: Ipilimumab, eller Yervoy, är godkänd för behandling av avancerad melanom. Det är den första checkpoint-hämmaren som når marknaden.

• 2015: Tidigare presidenten Jimmy Carter, 91, har melanom i levern och hjärnan. En checkpointdrog gör honom cancerfri.

• 2016: President Barack Obama och vicepresident Joe Biden erkänner fantastiska framsteg inom immunterapi och tillkännager ett nytt månskott för att bota cancer.

Men att tävla före vetenskapen kan också medföra enorma straff. Förra sommaren ledde ett test av Opdivo som förstahandsbehandling för avancerad lungcancer till ett av de största fiasken i företagets historia. Bristol hade organiserat en rättegång som, genom att söka den största marknaden, i princip hade tagit alla som kom. Dess konkurrent Merck valde att testa sitt läkemedel i endast lungcancerpatienter vars biomarkörer visade att de var mest benägna att svara. När Merck rapporterade sina resultat i juni var de så bra att oberoende övervakare sa att patienter i en kontrollgrupp som använder kemoterapi kunde byta till det nya läkemedlet omedelbart. Sedan, i augusti, erkände Bristol att dess eget test hade misslyckats med att visa en fördel. Aktierna i företaget sjönk med 20 procent, och Bristols forsknings- och utvecklingschef avgick så småningom.

Återupplivandet av immunterapi inkluderar nu cancerbekämpande virus, genetiskt omprogrammerade T-celler och vacciner utformade för att göra tumörer mer synliga för immunsystemet. Att förstå det bästa sättet att få ihop allt är ett av de avgörande jobben som ligger framför oss. Ibland har explosionen av ny aktivitet tenderat att minska betydelsen av Allisons drog. Även om det fortfarande är en storsäljare för miljarder dollar om året, ordineras Yervoy nu mindre ofta, delvis på grund av biverkningar. En analytiker kallade det immunterapins iPod – en produkt som överskuggas av den revolutionerande förändring i tänkandet som den orsakade. Dess betydelse skulle vara svår att överskatta i termer av vad den har gjort för att kristallisera alla andra aktiviteter, säger Mellman. Enligt min åsikt startade inte idén om att immunförsvaret skulle kunna rikta sig mot cancer med Jim. Men det gjorde fältet.

Relaterad berättelse

Läs nästa Han såg sin bror dö av en cancer som ingen drog kunde bota. Nu säger en av världens mest kända cancerforskare att det är dags för Plan B.

En gång om året packar Allison en slutsåld lokal på American Society for Cancer Research. Där spelar hans eget band, Checkpoints, för läkare och forskare, av vilka nästan alla är konverterade till immunterapi. Ändå minns Allison fortfarande recensenten som för två decennier sedan sa till en tidskrift att avvisa hans genombrottsartikel eftersom vi alla vet att immunterapi är skit. Det har aldrig fungerat.

Nu när immunterapi ser ut som framtiden, hur långt kan det gå? När jag stod med Allison och Sharma på MD Andersons parkeringsplats och sa hejdå, verkade de hoppfulla. Allison tog ett papper och ritade en graf. Börja med alla som har cancer, sa han. Gå sedan ut till höger och spåra de överlevande: hur många är kvar efter två månader, sex månader, ett år. Det är en linje som, för de flesta avancerade cancerformer, obevekligt faller till dammet. Men immunterapi lyfter kurvan. Vid melanom finns det fler och fler långtidsöverlevande. Allison kallar det att höja svansen.

Ytterst är målet att försöka få överlevnaden så hög som vi kan vid så många olika typer av cancer vi kan, säger han. Allison har äntligen fått köp av monstret som förmörkade hans barndom. Och han tänker inte släppa taget.

Adam Piore är författare till Kroppsbyggarna: Inside the Science of the Engineered Human .

Dölj