Upptäcka cancer i en flaska med blod

Han såg sin bror dö av en cancer som ingen drog kunde bota. Nu säger en av världens mest kända cancerforskare att det är dags för Plan B. Förbi

• Antonio Regalado arkivsida

11 augusti 2014

Svaren Bert Vogelstein behövde och fruktade fanns i blodprovet.

Vogelstein är en av de mest citerade forskarna i världen. Han beskrevs, på 1980-talet, som att ha brutit sig in i cancerns cockpit efter att han och kollegor vid Johns Hopkins University för första gången visade exakt hur en serie DNA-mutationer, som i tysthet läggs samman under decennier, gör celler cancerösa. Skadat DNA, hjälpte han bevisa, är orsaken till cancer.

Den här historien var en del av vårt septembernummer 2014

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Föreställ dig nu att du kunde se dessa mutationer – se själva cancern – i en flaska med blod. Nästan alla typer av cancer släpper ut DNA i blodomloppet, och Vogelsteins laboratorium vid Johns Hopkins har utvecklat en teknik, som kallas flytande biopsi, som kan hitta det avslöjande genetiska materialet.

Tekniken möjliggörs av instrument som snabbt sekvenserar DNA i ett blodprov så att forskare kan upptäcka tumör-DNA även när det finns i spårmängder. Hopkins-forskarna, som arbetar tillsammans med läkare som behandlar patienter i Baltimores största onkologiska center, har nu studerat blod från mer än tusen människor. De säger att flytande biopsier kan hitta cancer långt innan symtom på sjukdomen uppstår.

Detta specifika blodprov var dock personligt. Det var från Vogelsteins bror, en ortopedisk kirurg ett år yngre. Han kämpade mot hudcancer och sjukdomen spred sig redan. Det fanns hopp om att han skulle svara på en ny typ av läkemedel, men behandlingen orsakar svullnad, och det är svårt att avgöra från en röntgen- eller datortomografi om cancern håller på att smälta bort eller inte. Så Vogelstein använde sitt labbs nya teknik. Om cancer-DNA hade försvunnit från blodet skulle de kanske fira. Om det fortfarande fanns där, kanske han kunde styra sin bror till någon sista drog.

Vi försökte vägleda behandlingen. Det var förhoppningen i alla fall, säger Vogelstein. Hans röst stramar till. Han säger inte vad som hände sedan.

Dödsannonsen över Barry Vogelstein, född i Baltimore, dök upp den 3 juli 2013.

Vi vinner inte kriget mot cancer, och Vogelsteins brors död visar varför. Alltför många cancersjukdomar fångas upp när de har blivit obotliga. Varje år spenderas 91 miljarder dollar på cancerläkemedel över hela världen, men de flesta av dessa mediciner ges till patienter när det är för sent. De nyaste behandlingarna, skapade till häpnadsväckande kostnader, kostar $10 000 i månaden och förlänger ofta livet med bara några veckor. Läkemedelsföretag utvecklar och testar fler läkemedel för cancer i sent skede än för någon annan typ av sjukdom.

Vi som allmänhet och som vetenskapsmän har blivit fascinerade av denna idé att bota avancerad cancer, säger Vogelstein. Det är samhällets plan A. Jag tror inte att det behöver vara fallet. Det finns andra sätt att minska dödsfallen i cancer: att använda solskyddsmedel, inte röka och att bli undersökt för att få cancer tidigt. För Vogelstein representerar alla dessa förebyggande åtgärder Plan B eftersom de får så mycket mindre uppmärksamhet och finansiering. Men när förebyggande fungerar har det bättre resultat än något läkemedel. I USA är chansen att dö i kolorektal cancer 40 procent lägre än den var 1975, en minskning främst på grund av koloskopiscreening. Melanom hudcancer är också behandlingsbar med kirurgi om den upptäcks tidigt. Vi tycker att Plan B måste vara Plan A, säger Vogelstein.

De nya blodproverna skulle kunna göra det möjligt. För första gången, säger Hopkins-forskare, är de inom räckhåll för ett allmänt screeningverktyg som kan användas för att skanna brett - kanske vid en årlig fysisk - efter molekylära spår av cancer hos personer utan symtom. Vi tror att vi har löst tidig upptäckt, säger Victor Velculescu, en Hopkins-forskare som driver ett labb i byggnaden bredvid Vogelsteins.

Att göra sådan screening till en rutinmässig praxis inom medicin kommer att vara utmanande. En svårighet är att även om testet kan upptäcka förekomsten av cancer-DNA i kroppen, kanske läkare inte vet var tumören är, hur farlig den är eller ens om den är värd att behandla. Vi måste vara försiktiga med hur vi pratar om det, säger Daniel Haber, chef för Massachusetts General Hospital Cancer Center. Han tror att DNA-blodproverna är långt ifrån klara och säger att det kommer att behövas mycket stora studier för att bevisa att de är användbara. Det finns en enorm bar att komma över, säger han.

Trots en sådan skepsis får tekniken uppmärksamhet. Tony Dickherber, chef för Innovative Molecular Analysis Technologies Program vid National Cancer Institute, säger att idén med att skanna blod efter tumör-DNA var frans i bästa fall för bara tre år sedan. Men nu hoppar labb och företag från Kalifornien till London in och producerar en ström av förbättringar av tekniken för blodscreening och ny data som stöder den. Folk börjar tro att [Vogelstein] har rätt - det här kan vara det bästa sättet att göra tidig diagnos, säger han. [Det] skulle kunna göras mycket mer allmänt än annan screeningteknik vi har, och du kan screena för en otrolig mängd cancerformer.

I februari gav läkare från Hopkins och 23 andra institutioner den största undersökningen hittills av sina resultat. De studerade tumörerna hos 846 patienter med 15 olika typer av cancer. De hittade tumör-DNA i blodet hos mer än 80 procent av patienterna med avancerad cancer, den typ som har spridit sig, och cirka 47 procent av dem vars cancer fortfarande var lokaliserad och i det tidigaste skedet. Vid avancerad kolorektal cancer sågs alltid DNA:t.

För första gången, säger Hopkins-forskare, är de inom räckhåll för ett allmänt screeningverktyg som kan användas för att skanna brett - kanske vid en årlig fysisk - efter molekylära spår av cancer hos personer utan symtom.

Resultaten kanske till en början inte verkar imponerande. Ett test som missar halva tiden? Fördelen är att testerna är utsökt specifika, enligt Velculescu. Om du do har tumör-DNA, verkar det, än så länge, att du också har cancer. Det skulle kunna ge DNA-screening kanten över aktuella tester för prostatacancer och bröstcancer, som ofta ger falska positiva resultat. Det är normalt att ha cirkulerande DNA i blodet; det är inte normalt att ha cirkulerande DNA som matchar en tumör, säger Stefanie Jeffrey, chef för kirurgisk onkologisk forskning vid Stanford University.

För Vogelstein innebär blodproven att det kan vara möjligt att fånga mer än hälften av cancersjukdomarna tidigt och potentiellt bota dem med kirurgi. Om det fanns ett läkemedel som botade hälften av cancern skulle du ha en ticker-tape-parad i New York City, säger han.

Tidiga dagar

President Nixons krig mot cancer lanserades 1971, när Vogelstein gick på läkarutbildningen. År av frustration följde när droger misslyckades med att göra mycket av med cancerdödsfall. Det som har förändrats är att nu vet vi vad som orsakar cancer. Vogelsteins arbete på 1980-talet, utfört med kollega Kenneth Kinzler, hjälpte till att visa den avgörande roll som muterade gener har i sjukdomen. Och forskare har nu satt ihop en lista med mer än 150 gener som verkar vara de viktigaste drivkrafterna. Även om cancerns genetiska landskap är komplext gör alla DNA-mutationer en sak: de tillåter vissa celler att fortsätta föröka sig när normala celler skulle dö. Den resulterande obalansen är cancer.

För läkemedelsföretagen har denna insikt och genlistan varit startpunkten för miljardsatsningar för att utveckla nya läkemedel för avancerad cancer. Men för Vogelstein har vetskapen om att DNA-mutationer orsakar cancer alltid också betytt något annat: att det ska vara möjligt att upptäcka de kontrollanta förändringarna tidigt, långt innan sjukdomen vanligtvis diagnostiseras. Och inom onkologi är det en sanning: ju tidigare du upptäcker cancer, desto bättre är dina chanser.

Tänk på kolorektal cancer, den typ som Vogelstein har studerat närmast. Det börjar med en enda mutation till en gen som kallas APC . Ändå tar det i genomsnitt 30 år från den tidpunkten för cellerna att förvärva flera andra DNA-mutationer de behöver för att spridas och döda. Omkring 600 000 människor dör av kolorektal cancer varje år. Nästan alla av dem kommer att dö bara för att deras cancer inte upptäcktes under de första 27 åren av tumörens existens, säger Vogelstein. Det är ett stort fönster för att ingripa i denna process.

Problemet har varit att fram till blodproven fanns det inget lätt sätt att leta efter dessa mutationer. Vogelstein har arbetat med scheman för tidig upptäckt sedan 1990-talet, när han började leta efter tumör-DNA i urin och avföring, med hjälp av de mödosamma metoder som fanns på den tiden. Han anser att förebyggande och screening fortfarande får för lite uppmärksamhet, vilket gör att han, även nu, är en absolut minoritet av forskare. Han uppskattar att 100 gånger så många forskningsdollar går till droger som till dessa strategier.

Detta kan förklara varför Vogelstein, trots sin dominans, verkar ha ett chip på axeln. Forskargruppen Hopkins, där flera andra välkända forskare ingår, är snabba med att publicera nya idéer, men anstränger sig ofta för att skjuta ner vetenskapliga koncept som är trendiga någon annanstans. Varje ung forskare som vill arbeta där, enligt labbets traditioner, måste först presentera sitt tidigare vetenskapliga arbete med en Burger King-krona.

louis diaz

Labbets arbete med blodproverna har letts av Luis Diaz, en onkolog som har blivit Vogelsteins skyddsling. Han kom på idén att testa blod för cancer-DNA 2005, samtidigt som han undersökte om en köttätande bakterie kunde användas för att utrota tumörer. Arbetet involverade att transplantera mänskliga cancerformer i möss, och Diaz minns att han behövde ett sätt att övervaka tumörerna i musen utan att döda den. Han och en kollega bestämde att de kanske skulle kunna göra det med ett blodprov. Snart såg de nivån av mänskligt DNA studsa ner och upp när behandlingen fungerade eller misslyckades. Om de kunde övervaka DNA från en mänsklig tumör hos möss, skulle det inte fungera på människor också?

Tanken var inte helt ny. Det har varit känt sedan 1948 att fritt flytande DNA cirkulerar i våra vener och artärer. Det är normalt en avfallsprodukt av döda celler. Men tumörer sprider också DNA i blodet. Andelen DNA i blodet som kommer från tumörer kan vara så hög som 87 procent hos en person som dör i cancer, men ofta är mängden försvinnande liten.

När Diaz började titta på frågan var allt detta ännu inte ett faktum utan en grumlig möjlighet. För att utveckla den flytande biopsien var Hopkins-forskarna först tvungna att uppfinna sätt att plocka ut tumör-DNA från en överväldigande bakgrund av normalt DNA. Genom att arbeta med blod som donerats av patienter med kolorektal cancer som Diaz behandlade i Baltimore, spårade forskarna först endast fyra cancergener. Ändå kunde de se att tumör-DNA i blodet skulle försvinna snabbt – även inom en dag – efter att dessa patienter genomgått operation eller läkemedelsbehandlingar. Friska kontrollpersoner testade aldrig positivt. Vi insåg att det här testet kan ställa och svara på frågan 'Har jag cancer?' säger Diaz.

Hopkins tror att dess test kan vara känsligare än något verktyg läkare har nu - åtminstone för cancerformer som är för små för att ses med en bildbehandlingsmaskin. Vogelstein uppskattar att en tumör måste innehålla minst 10 miljoner celler, vilket gör den ungefär lika stor som huvudet på en nål, för att avge en detekterbar mängd DNA. För att vara synlig på en MRT måste en tumör däremot vara cirka 100 gånger så stor och innehålla minst en miljard celler.

Hopkins-läkarna har börjat använda DNA-testerna i ett försök att avgöra om maligna celler finns kvar hos patienter vars tumörer har avlägsnats kirurgiskt. Tillsammans med Peter Gibbs, en australisk onkolog, har de skannat blodprover från 250 patienter som har opererats för tidigt stadium av tjocktarmscancer. De flesta av dessa personer kommer att visa sig vara botade, men upp till 30 procent förväntas drabbas av ett återfall eftersom inte alla tumörceller togs bort. Problemet är att läkarna inte vet vilka patienter som kommer att återfalla. Kirurgen kommer att säga: 'Oroa dig inte - vi har allt', säger Diaz. Det är frustrerande för mig, för då måste jag säga till patienten: ”Vi vet inte riktigt om du är botad.” Överlevande kan fastna i ett tillstånd av limbo, osäkra på om deras sjukdom kommer tillbaka, möjligen i en farligare situation. form. Och situationen kan dra ut på tiden i flera år.

Patienter kan bli rädda, läkare osäkra på hur de ska agera. Idén att screena friska människor och säga till dem 'Åh, titta, det finns cancer någonstans men vi vet inte var den är' - ja, det skulle vara döden för hela [idén], säger en onkolog.

Patienterna i Australien kontrolleras för tumör-DNA i blodet sex veckor efter operationen. Hittills, säger forskarna, har de korrekt identifierat ungefär hälften av de personer som senare fick återfall. I framtiden, säger Vogelstein, skulle dessa patienter kunna flaggas för att få kemoterapi, vilket förmodligen räddar minst en tredjedel av dem. Men gränserna för testet är också uppenbara, eftersom det fortfarande missade hälften av patienterna vars cancer senare dök upp igen.

Diaz säger att detta kan bero på att de cancerceller som finns kvar inte avger tillräckligt med DNA för att upptäcka. Vi kan ha nått de biologiska gränserna, säger han. Däremot kan cancer-DNA:et stiga till detekterbara nivåer med tiden, och om man testar patienter med jämna mellanrum kan det ta upp det. Även om Hopkins testning förblir experimentell, säger Diaz att han har tillräckligt med förtroende för det för att berätta för vissa patienter att de fortfarande är sjuka och andra att de förmodligen är helade. Sex till åtta veckor senare kan vi berätta om de är botade, säger han. Det är väldigt tillfredsställande.

Massscreening

Vogelstein säger att hans slutmål är att förvandla blodproven till ett sätt att rutinmässigt screena alla för cancer. Hopkinsforskarna tror att de har en version av testet som kan göra det. Istället för att spåra några viktiga cancergener, sekvenserar de en persons hela genom med hjälp av DNA från blodprovet. Detta låter dem räkna hur ofta bitar av genetiskt material är felplacerade eller verkar förvrängda. En stor mängd omarrangerat DNA är en molekylär biverkning som endast ses på cancercellers kromosomer - ett tips om att cancer är närvarande. Men en fullständig genomsekvens är fortfarande dyr. Om en person har cancer har du inget emot att spendera 5 000 dollar på ett DNA-test. Men du kan inte ha ett test som kostar $1 000 som du kan göra på en årlig fysisk, säger Vogelstein. Målet är att få tekniken tillräckligt billig att använda vid screening.

Det kan ta tid. Kostnaden för DNA-sekvensering har sjunkit mycket snabbt, men ändå kan ett genom på 100 dollar - priset som kan vara tillräckligt lågt för ett allmänt screeningtest - vara 10 år bort. Under tiden har Hopkins påbörjat flera studier, mestadels på individer som är predisponerade för cancer, för att avgöra om teknikerna kan fånga tumörer tidigt hos friska människor. En involverar 800 personer i riskzonen för cancer i bukspottkörteln. I dessa ovanliga fall har människor cystor på bukspottkörteln som ibland förvandlas till cancer men ibland inte. Den kliniska prövningen började följa patienter 2012, och forskarna kommer att få sin första titt på resultaten sent i år.

Bukspottkörtelcancer är ett bra testfall för tidig screening. Det är inte en mycket vanlig cancer, men det är den fjärde högsta orsaken till cancerdödsfall i USA, eftersom det bara botas 4 procent av tiden. Om det upptäcks mycket tidigt, innan det sprider sig, stiger överlevnaden till cirka 25 procent. (Apple-grundaren Steve Jobs dog av en annan typ av cancer i bukspottkörteln, kallad en neuroendokrin tumör, vid 56 års ålder.)

Men att utöka DNA-testerna till alla är ett enormt steg. Haber, Mass. General onkolog, säger att tekniken, som den för närvarande är tänkt, kan berätta för en läkare om cancer är närvarande. Men till skillnad från en avbildningsskanning eller en biopsi kan det få dig att gissa var i kroppen den är. Patienterna skulle bli rädda, läkarna osäkra på hur de skulle agera. Idén att screena friska människor och säga till dem 'Åh, se, det finns cancer någonstans men vi vet inte var den är' - ja, det skulle vara döden för hela [idén], säger Haber.

Medicin har ett prejudikat för att hantera prediktiva tester dåligt. Tänk på PSA-testet, som upptäcker ett protein kopplat till prostatacancer. Testet ger inte bara falska positiva resultat en majoritet av tiden, utan några av de tumörer som det faktiskt upptäcker är så långsamt växande att de inte är värda att behandla. Miljontals män har blivit behandlade för cancer som i slutändan inte skulle ha påverkat dem. Enligt en uppskattning, för varje 47 män som fick sin prostata borttagen, undvek man en enda cancerdöd. Studier av forskare vid Dartmouth College tyder på att mammografi också leder till överdiagnostik och överbehandling. Cirka 25 procent av de upptäckta och behandlade bröstcancerfallen skulle inte ha orsakat några symtom. Du testar alla och slutar med att behandla människor för sjukdomar som aldrig skulle ha spelat någon roll, antingen för att de inte skulle ha utvecklats eller för att människor dör av något annat, säger Jonathan Skinner, hälsoekonom vid Dartmouth. Nackdelen med tidig screening kan vara mycket hög.

På Hopkins säger Velculescu dock att han är hoppfull att mass-DNA-screening för cancer kommer att bli verklighet. Om du inte kan göra skillnad, så kanske du skulle vilja förbli okunnig, säger han. Men jag kan inte föreställa mig att kunskap om cancer inte skulle hjälpa patienter. Kanske kommer vi inte att agera dramatiskt på varje del av information. Vi kanske inte gör någonting. Men med dessa tester skulle det vara så lätt att fortsätta göra dem och säga till patienten: 'Låt oss se hur det utvecklas.'

Hittills pratar företag inte högt om bred screening för cancer hos till synes friska patienter. För närvarande erbjuder Personal Genome Diagnostics, en startup för diagnostiska tester som Diaz och Velculescu grundade, och flera konkurrenter, som Boreal Genomics och Guardant Health, flytande biopsier endast till patienter som kämpar mot cancer i sent skede. För dessa patienter kan testerna avslöja om en behandling fungerar i tid för att prova något annat om det inte är det. En annan värdefull användning av tekniken är att spåra de specifika DNA-mutationer som driver en patients tumörer. Eftersom många nya cancerläkemedel är riktade – de blockerar specifika molekylära processer – får patienter dem bara om deras tumör är den typ som förväntas svara. Läkare kan redan använda DNA-tester på tumörbitar som erhållits genom vävnadsbiopsier. Men de icke-invasiva blodproven kan vara enklare och säkrare, vilket gör att patienter kan utvärderas oftare. Eftersom cancer-DNA ständigt muterar, kan det hjälpa patienter att byta läkemedel när det är lämpligt.

För Helmy Eltoukhy, VD för Guardant, är flytande biopsier en enorm idé med många tillämpningar. Av kommersiella och medicinska skäl marknadsför hans företag än så länge testerna endast till personer som har cancer. Men han säger att tidiga screeningtest finns på hans företags färdplan. Det är uppenbarligen den heliga gralen, säger han. Föreställ dig applikationerna, och det är vad vi jobbar med.

Jag frågade både Vogelstein, som är 65, och Velculescu, som är 44, om de någonsin hade testat sig själva. Båda sa nej. Men totalt sett har män i USA 40 procents chans att utveckla cancer någon gång, och oddsen stiger med åldern. Om dessa forskare inte har sökt screeningen verkar det tveksamt att den breda allmänheten kommer att vara ivriga att göra det heller. För att ett screeningtest ska kunna utföras allmänt som en folkhälsoåtgärd måste hela det medicinska samfundet delta, och det kommer att ta mycket tid.

Vogelstein är inte naiv. Vi kommer fortfarande att behöva nya läkemedel för att behandla människor som utvecklar cancer ändå. Men han är fortfarande övertygad om att det bästa sättet att besegra cancer i sent skede är att förhindra att det inträffar. När jag framförde mina kondoleanser till Vogelstein efter hans brors död, viftade han dem åt sidan. Det är därför vi gör jobbet, säger han. Om hundra år, när cancer och död i cancer är mycket mindre vanligt, kommer mycket av det att bero på tidig upptäckt, inte för att vi kan bota en kropp full av tumörer.

Den här historien uppdaterades den 13 augusti för att klargöra att Steve Jobs inte hade den typ av cancer i bukspottkörteln som Hopkins-forskare försöker upptäcka i försöket med 800 patienter.

Dölj