FDA-omröstning sätter scenen för genterapins framtid

Foundation som bekämpar blindhet

Fram till för fem år sedan var Allison Coronas liv höljt i mörker. Född med en ärftlig ögonsjukdom som kallas Leber medfödd amauros, kunde hon knappt känna igen färger och kunde bara se konturerna av människor - aldrig deras ansiktsdrag eller uttryck. Hon säger att det var som att leva ett halvt liv.

2012 gick hon med i en klinisk prövning och fick en livsavgörande experimentell behandling som kallas genterapi. Nu 25, säger hon att förbättringen av hennes syn har varit drastisk. Allt är ljusare. Hon kan se texturer. Hon kan se om hennes mamma är glad eller ledsen bara genom att titta på hennes ansikte.

Genterapin Corona fått är nu ett steg närmare att vara tillgänglig för fler patienter. På torsdagen röstade en oberoende expertkommitté med 16-0 i en enhällig rekommendation om att U.S. Food and Drug Administration skulle godkänna behandlingen, kallad Luxturna och tillverkad av Philadelphia-baserade Spark Therapeutics.

Luxturna förväntades länge vara den första genterapin som nådde marknaden i USA. Men i augusti tog en ny behandling som genetiskt modifierar en patients egna immunceller för att bekämpa cancer titeln och blev vad FDA kallade den första genterapin. Om det godkänns skulle Luxturna vara den första behandlingen i USA som är avsedd att fixa en ärftlig genetisk egenskap. FDA måste senast den 12 januari besluta om det ska ge grönt ljus.

Hittills har terapin visat anmärkningsvärda resultat. Mer än två dussin barn och vuxna har förbättrat synen på grund av det. Men frågor kvarstår om dess effekter är långvariga och hur mycket det kommer att kosta. En FDA-dokument som släpptes tidigare i veckan påpekar att det inte finns några långsiktiga data tillgängliga. När det gäller priset, en analytikers förutsägelse fastnar det till cirka 400 000 USD per öga, och andra uppskattar att det kan bli så dyrt som 1 miljon USD för båda ögonen.

I decennier har genterapi föreställts som ett sätt att behandla – och potentiellt bota – allvarliga genetiska sjukdomar (se 10 Breakthrough Technologies 2017: Gene Therapy 2.0). Den traditionella idén med genterapi är att använda ett konstruerat virus för att leverera en frisk kopia av en gen till en patient med en felaktig version. Tillvägagångssättet syftar till att korrigera sjukdomen vid dess genetiska rot istället för att bara lindra symtomen, som de flesta mediciner gör.

Katherine High, president och chief scientific officer för Philadelphia-baserade Spark Therapeutics, och Jeff Marrazzo, företagets VD. Spark Therapeutics

Jeff Marrazzo, VD för Spark Therapeutics, säger att Luxturnas godkännande skulle markera en ny era inom medicinen. Så här tror jag att medicin kommer att se ut de kommande 20, 30, om inte 50 åren, säger han. Jag tror att detta är början på en tidsålder som kommer att förändra medicinen i grunden.

Företagets terapi är avsedd att fixa en mutation i en gen som kallas RPE65 , som ger instruktioner för att göra ett protein som är nödvändigt för normal syn. Mutationer i denna gen orsakar Leber medfödd amauros och andra retinala störningar, inklusive vissa typer av retinitis pigmentosa.

Behandlingen fungerar genom att transportera miljarder konstruerade viruspartiklar som bär en korrekt kopia av RPE65 gen till en persons retinala celler. Det injiceras direkt i ögat i en snabb procedur.

I en klinisk prövning förbättrade genterapin synen hos 27 av 29 behandlade patienter - eller cirka 93 procent. Forskare testade deltagarnas syn genom att låta dem gå genom en hinderbana i svagt ljus. Ett år efter behandlingen kunde 21 av de behandlade – eller 72 procent – ​​fortfarande navigera i kursen framgångsrikt.

Spark tror att cirka 6 000 människor runt om i världen kommer att vara berättigade till dess genterapi, inklusive 1 000 till 2 000 personer i USA. De flesta av dessa patienter skulle förlora den lilla syn de har över tiden, vilket så småningom leder till fullständig blindhet. Det finns inga godkända läkemedel för personer med den genetiska mutationen.

En lång tid kommer

Jean Bennett, en läkare och vetenskapsman vid University of Pennsylvania som banade väg för genterapin som så småningom skulle bli Luxturna, säger att Sparks väntande godkännande har varit under lång tid.

Bennett och hennes kollegor började forskning om genterapi för ärftliga retinala sjukdomar på 1990-talet. De började med att försöka lista ut hur man levererar labbtillverkat DNA till näthinnan hos forskarhundar. Det var i juli 2000, minns Bennett, som hennes team först behandlade tre hundar med en tidig genterapi som de skapade.

De hade varit utomordentligt blyga och rädda eftersom de inte kunde se, säger Bennett. Sedan efter att ett öga behandlats med en korrekt kopia av genen förändrades hela deras beteende. De började springa runt och leka. Det var verkligen uppenbart att det fanns en positiv effekt.

Bennett och hennes kollegor var glada. Men dessa tidiga lovande resultat dämpades av tragedi. Föregående år, 1999, hade en 18-årig patient vid namn Jesse Gelsinger dött i ett genterapiexperiment avsett att behandla hans genetiska leversjukdom. Sedan, i början av 2000-talet, utvecklade barn i en genterapistudie leukemi som ett resultat av sin behandling. Rättegången stoppades. Genterapiföretag har lagts ner. Bennett kunde inte få finansiering för att fortsätta forskningen.

Det var ingen särskilt populär tid för genterapi, säger hon.

Slutligen, 2005, samarbetade hon och hennes team med utredare vid Children's Hospital of Philadelphia under ledning av Katherine High, nu president och chief scientific officer för Spark Therapeutics. Bennett säger att High övertygade sjukhuset att investera i genterapiforskning vid en tidpunkt då fältet hade kylts ner. Sjukhuset anlitade forskare från företag som hade lagt sig och påbörjat kliniska prövningar.

Relaterad berättelse

Relaterad berättelse

Fler goda nyheter kom efter att säkerhetsstudier visade att försöksdeltagare som fick ögonterapin hade få biverkningar. 2013 lanserade Spark Therapeutics med 50 miljoner dollar från barnsjukhuset.

Jag tror från första början var vi alla övertygade om att det här skulle fungera och att det här skulle bli säkert. Det är så glädjande att få det till denna punkt, säger Bennett.

Sparks framgångar har bidragit till ett återupplivat intresse för genterapi. Enligt Alliance for Cell and Gene Therapy, en industrigrupp, samlade genterapiföretag in nästan 1,2 miljarder dollar under andra kvartalet 2017, en ökning med 56 procent från samma kvartal 2016. Och 504 kliniska prövningar för genterapi pågår över hela världen, inklusive 34 i de mest avancerade teststadierna, enligt organisationen. Stora läkemedelsföretag är till och med intresserade av genterapi nu.

Stephen Rose, forskningschef vid Foundation Fighting Blindness, som också stödde tidig forskning om genterapier för näthinnesjukdomar, säger att godkännandet av Sparks terapi skulle representera en frukt av en lång historia. Han säger att det öppnar dörren för andra genterapier som så småningom kan behandla de mer än 225 genetiska mutationer som är kända för att orsaka blindhet.

Prisproblem

Två genterapier för andra ärftliga sjukdomar har redan godkänts i Europa: Glybera, för en sällsynt metabol sjukdom, och Strimvelis, för en typ av immunbrist. Glybera har sedan dess dragits bort från marknaden på grund av låg efterfrågan (se Världens dyraste medicin är en byst). När terapin godkändes i Europa satte dess tillverkare, UniQure, priset till en hel miljon dollar.

Strimvelis, som marknadsförs av GlaxoSmithKline, kostar 594 000 euro, eller cirka 700 000 dollar, men kommer med en pengarna-tillbaka-garanti om patienterna inte blir botade.

Efter att FDA godkänt sin första genterapi, Kymriah, i augusti, satte tillverkaren Novartis priset till 475 000 $. Företaget har motiverat priset med att säga att Kymriah är mycket personlig och komplex att tillverka. För att skapa terapin, som behandlar en ofta dödlig typ av barnleukemi, extraheras en patients egna immunceller och förändras genetiskt utanför kroppen innan de infunderas tillbaka till patienten. Novartis har sagt att det inte kommer att debiteras om behandlingen inte fungerar inom en månad.

Det höga priset på dessa andra genterapier tyder på att Sparks behandling troligen också kommer att bli dyr, säger Abdhish Bhavsar, en retinalspecialist och klinisk talesman för American Academy of Ophthalmology.

Vi måste vara noggranna med priset, säger han. Jag hoppas att det inte är oåtkomligt för patienter, för det skulle vara olyckligt.

Marrazzo har avböjt att säga hur mycket Luxturna kommer att kosta, men han säger att Spark skapar ett program för att avsevärt kompensera för patienters egenkostnad. Detta program kommer att hjälpa till att betala för patienter att resa till och bo nära ett av de cirka sex amerikanska centra där terapin kommer att vara tillgänglig, säger han. Om Luxturna kommer att täckas av försäkringsbolag är ännu inte känt.

Oavsett priset skulle terapin inte vara ett direkt botemedel. Det ger inte patienterna 20/20 syn, och även om det förbättrade vissa försöksdeltagares synskärpa eller skärpa något, visade sig förbättringen inte vara statistiskt signifikant.

Forskare vet inte heller hur länge Luxturnas fördelar varar. Företaget har följt patienter som fått genterapin under bara några år.

Corona säger att hon försöker att inte tänka på möjligheten att terapin kan ta slut. Hon känner att även om det gör det så kommer behandlingen ha varit värt det.

Även om jag tappar synen när jag blir äldre, säger hon, har jag fått ett par år som jag inte skulle ha haft.

Redaktörens anmärkning: Den här historien uppdaterades för att inkludera FDA:s rådgivande panels rekommendation om Luxturna.

Dölj