CDC:s 1,75 miljarder dollar sekvenseringsboom kan kasta pengar på fel problem

Ms Tech | Getty, Envato

• Kongressen pumpar pengar till CDC, statlig och lokal genomisk övervakning
• Vissa stater når målet att undersöka 5% av positiva tester för nya varianter
• Men de flesta fördelarna kommer att vara långsiktiga, och amerikanska hälsovårdsregler gör spårning på patientnivå nästan omöjlig

Strax efter att president Biden invigdes hade mannen som fick kommandot över sitt koronavirussvar ett meddelande om vad Amerika behövde göra. Vi är 43:a i världen inom genomisk sekvensering, sa Jeff Zients vid en presskonferens i januari . Helt oacceptabelt.

Svaret, föreslog han, var att göra lämplig mängd genomisk sekvensering, vilket gör att vi kan upptäcka varianter tidigt, vilket är det bästa sättet att hantera eventuella varianter.

Forskare har sekvenserat genomen från covid-prover sedan det första identifierade fallet i Wuhan; de första mRNA-vaccinerna byggdes med hjälp av genetisk kod som släpptes offentligt av kinesiska forskare i januari. Och det har gjorts i en aldrig tidigare skådad omfattning. I mitten av december, 51 000 covid-genom från USA hade redan avkodats och lagts upp i offentliga arkiv. Det är sju gånger antalet influensaprover som årligen sekvenseras av Centers for Disease Control and Prevention.

Den stora majoriteten av covid-sekvensering i Amerika har utförts vid akademiska centra. Det beror mest på att det tills nyligen ansågs vara en akademisk strävan, spåra förändringar i ett virus som allmänt tros utvecklas långsamt och stadigt.

Relaterad berättelse

Vad gick fel med USA:s vaccindatasystem på 44 miljoner dollar? CDC beställde programvara som var avsedd att hantera vaccinutbyggnaden. Istället har den plågats av problem och övergivits av de flesta stater.

Även i november och december, som både Storbritannien och Sydafrika meddelade fler överförbara stammar och Danmark sa att de skulle döda 15 miljoner minkar för att innehålla en mutation, hävdade många forskare och folkhälsoorganisationer att viruset sannolikt inte skulle undgå vaccininducerad immunitet.

Ändå, som rubriker varnade för mutant coronavirus spridning utom kontroll , krävde politiker och allmänheten att få veta om det fanns varianter av oro i deras egna bakgårdar.

Med tanke på den lilla del av amerikanska infektioner som har sekvenserats kan varianten redan finnas i USA utan att ha upptäckts, svarade CDC, i ett uttalande publiceras på nätet .

Amerika flyger blind blev snabbt en refräng, inte bara för forskare som söker stöd för sitt arbete, utan för kritiker av USA:s svar som letade efter ett lösbart problem. Viss frustration drevs verkligen av felaktiga meddelanden: den 22 december, till exempel, rapporterade New York Times den där färre än 40 covid-genom hade sekvenserats i USA sedan den 1 december. I verkligheten skickade amerikanska labb nästan 10 000 nya sekvenser till offentliga arkiv under den perioden.

Ekonomiskt och politiskt stöd kom snabbt under den nya administrationen, med CDC:s 200 miljoner dollar i handpenning för sekvenseringsarbete. Sedan lättnadspropositionen som antogs i mars dedikerade 1,75 miljarder dollar till att stödja rikstäckande folkhälsoprogram som sekvenserar sjukdomar eller infektioner, inklusive covid-19.

CDC och WHO har satt som mål att sekvensera 5 % av de positiva covid-fallen för att spåra variantspridning. USA uppnådde snabbt det målet, mestadels genom att betala privata testlabb för att sekvensera ett litet antal positiva prover.

CDC och WHO har satt upp ett mål sekvensering av 5 % av de positiva fallen för att spåra variantspridning – ett nummer baserat på en pre-print studie från den dominerande tillverkaren av covid-sequencers, Illumina.

USA uppnådde snabbt det målet, mestadels genom att betala privata testlabb för att sekvensera ett litet antal positiva prover. Under den sista veckan i mars, när det rapporterades om 450 000 nya fall, skickade amerikanska laboratorier - inklusive akademiska laboratorier som finansierats genom andra program - 16 143 anonymiserade sekvenser till GISAID, ett globalt arkiv med biologisk data, och 6 811 till National Center for Biotechnology Information, eller NCBI.

(Den perioden var dock en av de lägsta fallfrekvenserna på sex månader; för att sekvensera 5 % under toppen i januari, skulle amerikanska laboratorier ha behövt spendera över en miljon dollar om dagen för att sekvensera fem gånger antalet prover.)

Amerika borde vara ett utmärkt ställe att studera den genetiska utvecklingen av covid. Den har utbredda infektioner, en genetiskt varierad befolkning och det största antalet vaccinerade individer i världen. Men trots ökningen av genomisk sekvensering undrar vissa folkhälsoexperter och forskare nu vad som görs med all denna information - och hur uppnåeliga fältets mål är.

På sin webbplats som beskriver genomisk övervakning, säger CDC att sekvensering kan spåra om varianter har lärt sig att undvika vacciner eller behandlingar. Men myndighetens övervakningssekvenseringsprogram kopplar inte någon av dess sekvenser tillbaka till människorna de kom från, om de var vaccinerade eller hur sjuka de blev.

Det största argumentet för denna typ av anonym övervakningssekvensering är samtidigt att det ger tjänstemän tidig varning om potentiella förändringar i ärendefrekvensen. Men som svar på nyheterna om att fler överföringsbara varianter är väletablerade i Amerika, har stater slappnat av maskmandaten och återöppnat inomhusservering.

Vi pratade med ett antal sekvenseringsexperter med förstahandserfarenhet under pandemin och hörde samma sak från många av dem: att förvandla övervakningsdata till användbar kunskap står inför enorma juridiska, politiska och infrastrukturella hinder i USA, några av dem oöverstigliga.

Om inte forskare och beslutsfattare frågar varför de vill ha covid-sekvenser, och hur man bäst använder dessa data, kommer genomisk övervakning att ge minskande avkastning – och mycket av dess potential kommer sannolikt att gå till spillo.

Det är vansinnigt svårt att göra det här bra i USA, säger Lane Warmbrod, senioranalytiker vid Johns Hopkins Center for Health Security. Jag skulle bli mycket besviken om alla dessa pengar bara gick till att få en hel massa covid-sekvenser, och ingen tanke gick på att bygga något som varar.

Vad övervakningssekvensering inte kan göra

Det är ingen tvekan om att sekvensering har varit revolutionerande för folkhälsan, inte minst för att mRNA-vaccinerna utvecklades med sekvenser som offentliggjordes bara en månad efter att en man dök upp på ett sjukhus i Wuhan med en konstig sjukdom.

Övervakningssekvensering, som identifierar den genetiska koden för en del av positiva tester och letar efter förändringar över tid, kan hjälpa forskare att spåra virusets utveckling. Om en stam ökar snabbare än andra, kan forskare komma in på den för vidare undersökning.

Vår övervakning är ofullkomlig, men vi kan se när och var vi får överföring över en region, och identifiera storskaliga förändringsmönster, säger Duncan MacCannell, chief science officer vid Office of Advanced Molecular Detection, eller OAMD, CDC-kontoret som ansvarar för att utöka nationella sekvenseringsinsatser.

På frågan varför övervakningssekvensering är så viktigt är det vanligt att myndigheter svarar att det kan hjälpa till att spåra hur en stam beter sig i den verkliga världen. Men ofta sammanblandar sådana argument två saker: provtagning av positiva tester som har anonymiserats och användning av riktad analys för att förstå specifika, identifierbara fall.

De CDC:s sida om övervakningssekvensering av covid-varianter , till exempel, hävdar att rutinanalys av genetiska sekvensdata kan hjälpa till att upptäcka varianter med förmågan att undvika naturlig eller vaccininducerad immunitet och orsaka antingen mildare eller allvarligare sjukdom hos människor.

'Bara för att du ser en variant oftare, betyder det att den faktiskt är mer överförbar? Kanske. Vi måste göra mer vetenskap för att förstå om det gör något vi faktiskt är oroliga för.

Att veta när varianter lär sig att undvika immunförsvar kan berätta för forskarna om de behöver ändra vaccinformler. Men sekvenser kan inte berätta dessa saker för dig om de inte är kopplade till information om personerna de kom ifrån. Det är ofta omöjligt enligt amerikanska regler.

Bara för att du ser en variant oftare, betyder det att den faktiskt är mer överförbar? Kanske, säger Brian Krueger, teknisk chef för forskning och utveckling på LabCorp, som har ett covid-sekvenseringskontrakt med CDC. Vi måste göra mer vetenskap för att förstå om det gör något vi faktiskt är oroliga för.

Det LabCorp-kontraktet är en del av OAMD:s primära sekvenseringsprogram, som betalar stora testlabb över hela landet för att sekvensera tusentals positiva covid-tester. Projektet söker i första hand efter varianter av oro, stammar som redan misstänks ge sämre utfall eller spridas snabbare. Den spårar också när och var olika grenar av covid-19:s släktträd sprider sig och vilka genetiska förändringar som dyker upp upprepade gånger. Om en gren av viruset växer snabbare än andra, eller en mutation fortsätter att dyka upp i olika familjer, kan den flaggas för uppmärksamhet.

Samtidigt samlar OAMD in råprover från folkhälsolaboratorier runt om i landet för att studera i labbet, odlar virusproverna i maträtter och ställer dem mot läkemedel och patienternas antikroppar. Dessa provrörsstudier är källan till de senaste rubrikerna om varianter som kommer runt skydd som ges av vacciner. De tenderar också att dramatiskt underskatta immunskyddet mot sjukdomar, som har många överlappande mekanismer.

Men på grund av patientintegritet och andra krav som införts för regulatorisk tillsyn, avidentifieras alla dessa prover, såväl som alla sekvenser som de samlar in från laboratorier, medvetet: de har ingen koppling till patienten i fråga.

Med utsikten på 10 000 fot

Enligt MacCannell har OAMD ingen avsikt att kontextualisera sina avidentifierade data med klinisk information.

De kontrakten är inrättade för att ge oss utsikten på 10 000 fot, säger MacCannell.

Även om man ville kombinera övervakningssekvenser med patientinformation i sina analyser, skulle myndigheten utkämpa en massiv uppförsbacke. I USA är de flesta patientjournaler – testresultat, immuniseringsinformation, sjukhusjournaler – utspridda över många oanslutna databaser. Oavsett om ägarna av dessa uppgifter är intresserade av att lämna över informationen till regeringen eller inte, skulle det vanligtvis krävas att man inhämtat samtycke från varje individ, ett mycket mödosamt åtagande.

Relaterad berättelse

Hur stor vetenskap misslyckades med att låsa upp den mänskliga hjärnans mysterier

Stora, dyra insatser för att kartlägga hjärnan startade för ett decennium sedan men har i stort sett misslyckats. Det är en bra påminnelse om hur komplext detta organ är.

Istället för att försöka arbeta igenom dessa frågor på nationell nivå tillåter sekvenseringskontrakten enskilda folkhälsomyndigheter att begära namn och kontaktinformation på personer som har testat positivt för varianter av oro. Men det driver bara samma problem med dataägande ner i kedjan.

Vissa stater är väldigt bra och vill veta mycket om varianter som cirkulerar i deras stat, säger LabCorps Brian Krueger. De andra staterna är det inte.

Folkhälsoepidemiologer har ofta liten erfarenhet av bioinformatik och använder programvara för att analysera stora datamängder som genomiska sekvenser. Endast ett fåtal byråer har redan existerande sekvenseringsprogram; även om de gjorde det, att låta varje jurisdiktion analysera bara en liten del av datamängden underskrider hur mycket kunskap som kan samlas in om verkliga beteenden.

Att komma runt dessa problem – vilket gör det enklare att koppla samman sekvenser och klinisk metadata i stor skala – skulle dock kräva mer än bara rot-och-gren-reformer av integritetsbestämmelserna. Det skulle innebära en omorganisation av hela hälso- och sjukvårdssystemet i USA, där var och en av de 64 folkhälsomyndigheterna verkar som förläningar, och det finns ingen centralisering av information eller makt.

Metadata är den enskilt största oknäckta nöten, säger Jonathan Quick, VD för pandemiberedskap, beredskap och förebyggande vid Rockefeller Foundation. (Rockefeller Foundation hjälper till att finansiera täckning vid MIT Technology Review, även om den inte har någon redaktionell tillsyn.) Eftersom det är så svårt för folkhälsoexperter att sätta ihop tillräckligt stora datamängder för att verkligen förstå verkliga variantbeteende, måste vår förståelse komma från vaccintillverkare och sjukhus som lägger till sekvensering till sina egna kliniska prövningar, säger han.

Det är frustrerande för honom att så många enorma datamängder med användbar information redan finns i elektroniska journaler, immuniseringsregister och andra källor men inte lätt kan användas.

Det finns mycket mer som kan läras och läras snabbare, utan de bojor vi lägger på användningen av den datan, säger Quick. Vi kan inte bara lita på att vaccinföretagen gör övervakning.

Öka bioinformatik på statlig nivå

Om folkhälsolaboratorier förväntas fokusera mer på att spåra och förstå varianter på egen hand, kommer de att behöva all hjälp de kan få. Att göra något åt ​​varianter från fall till fall är trots allt ett folkhälsojobb, medan att göra något åt ​​varianter på policynivå är ett politiskt sådant.

Folkhälsolaboratorier använder i allmänhet genomik för att avslöja annars dold information om utbrott, eller som en del av spår-och-spår-ansträngningar. Tidigare har sekvensering använts för att ansluta E coli utbrott till specifika gårdar, identifiera och avbryta kedjor av HIV-överföring, isolera amerikanska ebolafall och följa årliga influensamönster.

Även de med väletablerade program tenderar att använda genomik sparsamt. Kostnaden för sekvensering har sjunkit dramatiskt under det senaste decenniet , men processen finnas alltjämt inte billigt, särskilt för kontanter - fastspända statliga och lokala hälsaavdelningar. Maskinerna i sig kostar hundratusentals dollar att köpa, och mer att köra: Illumina, en av de största tillverkarna av sekvenseringsutrustning, säger att labb spenderar i genomsnitt 1,2 miljoner dollar årligen på förnödenheter för var och en av dess maskiner.

Vi kommer att missa massor av möjligheter om vi bara ger hälsoavdelningarna pengar för att sätta upp program utan att ha en federal strategi så att alla vet vad de gör.

Hälsomyndigheter behöver inte bara pengar; de behöver också expertis. Övervakning kräver att högutbildade bioinformatiker förvandlar en sekvenss långa bokstäver till användbar information, såväl som människor som förklarar resultaten för tjänstemän och övertygar dem att omvandla alla lärdomar till policy.

Lyckligtvis har OAMD arbetat för att stödja statliga och lokala hälsoavdelningar när de försöker förstå sina sekvenseringsdata, anlitat regionala bioinformatiker för att rådgöra med folkhälsotjänstemän och underlätta myndigheters ansträngningar att dela sina erfarenheter.

Det satsar också hundratals miljoner på att bygga och stödja dessa byråers egna sekvenseringsprogram – inte bara för covid, utan för alla patogener.

Men många av dessa byråer står inför press att sekvensera så många covid-genom som möjligt. Utan en sammanhållen strategi för att samla in och analysera data är det oklart hur mycket användbarhet dessa program kommer att ha.

Vi kommer att missa massor av möjligheter om vi bara ger hälsoavdelningarna pengar för att sätta upp program utan att ha en federal strategi så att alla vet vad de gör, säger Warmbrod.

Inledande visioner, tillskansat sig

Mark Pandori är chef för statens folkhälsolaboratorium i Nevada, ett av de program som OAMD stödjer. Han har varit en stark förespråkare för genomisk övervakning i flera år. Innan han flyttade till Reno drev han folkhälsolabbet i Alameda County, Kalifornien, där han hjälpte till att banbryta ett program som använde sekvensering för att spåra hur infektioner överfördes runt sjukhus.

Att förvandla sekvenser till användbar data är den största utmaningen för folkhälsogenomikprogram, säger han.

CDC kan säga: 'Gå och köp en massa sekvenseringsutrustning, gör en hel massa sekvensering.' Men det gör ingenting om inte konsumenterna av den datan vet hur man använder den och vet hur man tillämpar den, säger han . Jag pratar med dig om robottekniken vi behöver för att få saker sekvenserade varje dag, men hälsoavdelningarna behöver bara ett enkelt sätt att veta om fall är relaterade.

När det gäller varianter är folkhälsolaboratorier under många av samma press som CDC står inför: alla vill veta vilka varianter som cirkulerar, oavsett om de kan göra något med informationen eller inte.

Pandori lanserade sitt covid-sekvenseringsprogram i hopp om att skära ner på det arbete som behövs för att undersöka potentiella covid-utbrott, och snabbt identifiera om fall som fångats nära varandra var relaterade eller tillfälliga.

Hans labb var det första i Nordamerika som identifierade en patient som återinfekterats med covid-19 och hittade senare B.1.351-varianten hos en sjukhusvårdad man som precis kommit tillbaka från Sydafrika. Med snabb kontaktspårning kunde hälsoavdelningen förhindra att den spreds.

Men länshälsovårdsavdelningarna har flyttat sina prioriteringar bort från de här undersökningarna som svar på allmänhetens fokus på att titta efter kända varianter av oro, säger han. Det är ett drag han är ganska skeptisk till.

Min första vision om att använda det som ett epidemiologiskt och sjukdomsutredningsverktyg har tillskansat sig genom att använda detta som en variantskanning, säger Pandori. Det är typ den nya fasen i laboratorietester. Vi har gått från att inte ha tillräckligt med tester, punkt, till att inte ha tillräckligt med genetisk sekvensering, antar jag. Det är vad folk säger nu.

(Pandori är inte den enda vars forskningsintressen har blivit vägledd av fokus på övervakning. Krueger byggde LabCorps covid-sekvenseringsprogram i hopp om att studera hur varianter utvecklas inom individuella patienter. Valutan i dessa dagar verkar vara, hur många fullständiga genom kan du skicka in till de olika databaserna? säger han.)

Varje månad skickar Pandoris labb 40 prover till CDC, enligt önskemål. Teamet sekvenserar också 64 av sina egna prover om dagen. När de inte har tillräckligt med nya prover, dyker de ner i arkiven; hittills har de kommit hela vägen tillbaka till prover från november.

När det gäller sekvensering av 5% av Nevadas fall utförs majoriteten av testerna i delstaten av privata laboratorier, som vanligtvis kasserar proverna innan de kan sekvenseras. Prover som testas av privata laboratorier, eller antigentestning, de går förlorade för övervakning, säger han.

Pandori säger att han inte har hört från CDC eller folkhälsoavdelningen om variantdata från CDC:s labbprogram.

Gör det för att du har en fråga

USA kan möta unika svårigheter med att koppla variantsekvenser till deras verkliga beteende, men varje system står inför sina egna utmaningar. Även länder med välutvecklade nationella hälso- och sjukvårdssystem kämpar för att tvista om de enorma mängder data som krävs för att verkligen förstå vad dessa genetiska förändringar gör.

Faktum är att det är få regeringar som gör arbetet, och kanske bara en som gör det framgångsrikt i stor skala.

COG-UK, ett konsortium av akademiska och statliga laboratorier i Storbritannien, organiserade den första stora covid-sekvensinsatsen i världen och anses allmänt vara den lysande stjärnan på området. Dess forskare har inte bara sekvenserat nästan dubbelt så många prover som USA, utan var också de första att identifiera och karakterisera en variant med ökad överföring.

Gör det för att du har en fråga. Om du inte gör det, vänligen sluta använda alla våra Illumina-reagenser. Våra försörjningskedjor har gått ner i sjön sedan USA meddelade att de skulle öka sekvenseringskapaciteten.

De har gjort allt för under £50 miljoner ($69 miljoner), enligt Leigh Jackson, konsortiets vetenskapliga projektledare. Det är ganska iögonfallande att jämföra våra kostnader med vad den privata sektorn tar betalt för den här typen av tjänster, säger han och noterar att det mesta av arbetskraften har kommit från akademiska labb, som i första hand tar betalt för material.

Överväldigande, mål nummer ett kommer att vara medvetenhet om vaccin flykt mutationer i den verkliga världen. Det kommer att hända. Eftersom vi har så stor täckning och kapacitet nu borde vi kunna se dem ganska snabbt, säger Jackson.

Det arbetet är möjligt eftersom folkhälsa och medicin i Storbritannien båda är nationaliserade, så tester och vaccinregister är alla märkta med patienternas unika NHS-nummer. COG-UK behöver bara ett fåtal datadelningsavtal för att länka alla 400 000 prover som de har sekvenserat tillbaka till vaccinlistor och sjukhusdata på högsta nivå. Det betyder inte att det är lätt att kombinera dessa datauppsättningar; gruppen bygger för närvarande ett strömlinjeformat system för att koppla ihop alla andra frånkopplade system, vilket automatiserar uppladdningen av ny data och gör det lättare för partners att komma åt.

Jackson är glad över att höra om expansionen av väldesignade sekvenseringsprogram, men han ställer sig frågande till att masssekvensering görs utan tydligt definierade mål.

Gör det inte för att det är en röstvinnare, eller för att det ser bra ut eller för att det gör människor glada. Gör det för att du har en fråga, säger han. Om du inte gör det, vänligen sluta använda alla våra Illumina-reagenser. Våra försörjningskedjor har gått ner i sjön sedan USA meddelade att de skulle öka sekvenseringskapaciteten.

Från prov till Så vad?

Inom folkhälsan – till skillnad från i grundforskningen – är kunskap makt bara om den kommer med handling. Det är vad Quick från Rockefeller Foundation kallar att gå från provet till 'Så vad?'

Sekvenser måste kopplas till immuniseringsdata i stor skala för att säga något om vaccinets effektivitet. Beslutsfattare måste svara på varianter om sekvensering av dem kommer att spela någon roll. (Just nu återöppnar många amerikanska delstater biografer och restauranger inomhus, trots tydliga bevis på att fler överförbara stammar driver upp fall runt om i landet.)

Relaterad berättelse

Nästa åtgärd för budbärar-RNA kan vara större än covid-vacciner

Nya budbärar-RNA-vacciner för att bekämpa coronaviruset är baserade på en teknik som kan förändra medicin. Nästa upp: sicklecell och HIV.

Warmbrod från Johns Hopkins hoppas att dessa pengar kommer att användas proaktivt, med ett öga mot framtiden, istället för reaktivt.

När jag går tillbaka och tittar på papper som är sex, sju år gamla, är det som 'Åh Gud, vi har vetat om det här problemet i flera år, och vi gjorde ingenting', säger hon. Vilka verktyg och infrastruktur vi än bygger nu kan de användas för mycket mer än bara covid.

MacCannell känner på samma sätt: Vår roll är verkligen att ta reda på hur man kan utöka genomisk övervakning över det amerikanska folkhälsosystemet på sätt som inte bara är covid-specifika. Vi vill ta lärdomar och tillämpa dem brett.

Det är till allas fördel om detta enorma tillskott av pengar används inte bara som svar på en kris, utan som förberedelse för nästa. Det erbjuder en verklig möjlighet att åtgärda sprickor i vårt offentliga hälsosystem och bygga stabila institutioner som överbryggar hälsoskillnader, reagerar starkt på potentiella hot och fortsätter att fungera i en kris.

Samtidigt, om CDC ska få ut det mesta av sin roll som en nationell folkhälsomyndighet, bör den använda alla resurser som står till dess förfogande – inklusive detta enorma arkiv av verkliga variantsekvenser – för att spåra verkliga världen beteende, som att undvika vaccininducerad immunitet.

Att inte göra det kan få dödliga konsekvenser.

Vi bestämmer oss för att immunisera planeten, och jag är ganska oroad, säger Quick. Vi måste dela denna information så att vi inte investerar en enorm mängd tid och ansträngning på att vaccinera så många människor som möjligt, bara för att upptäcka att det var mycket mindre effektivt än vi trodde. Det är fler förlorade liv och mer trovärdighet förlorat för vacciner.

Den här historien är en del av Pandemic Technology Project, som stöds av The Rockefeller Foundation.

Dölj