Vinnande kombinationer

I en blygsam kontorsbyggnad i två våningar i hjärtat av Silicon Valley pågår en serie experiment som för alltid kan förändra hur forskare jagar nya material. I ett labb är en robotarm förseglad i en vakuumkammare av bordsstorlek inriktad på att syntetisera elektroniska föreningar. Roboten väljer en keramisk wafer från vad som ser ut som en liten hög med cd-skivor och drar wafern till en central kammare en fot bort. En elektronstråle spränger skivan och blåser keramisk ånga mot små rutor på en glänsande kiselwafer. Luckor inuti vakuumkammaren klickar upp och stängs för att kontrollera exakt hur mycket av ångan som träffar varje ruta. Roboten lägger undan den första keramiska skivan och väljer en annan. Processen upprepas tills den silverfärgade skivan är belagd med mörka rutor, var och en en potentiell ny högtemperatursupraledare.

Längre ner i korridoren rör sig en annan liten robotarm fram och tillbaka över en bänkskiva. Armens nålformade spets sprutar några droppar i dussintals brunnar placerade i en plastbricka i storleken av en pocketbok. Varje brunn rymmer en annan blandning av kemikalier och inom kort kommer var och en att innehålla en typ av plast som aldrig gjorts tidigare. En av dessa nya polymerer kan bli ett utvalt material för höghållfasta strukturer, elektrisk isolering eller biologiska implantat.

Den här historien var en del av vårt majnummer 1998

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Välkommen till huvudkontoret för en startup som heter Symyx - och kanske till framtiden för materialprospektering. I den här nya strategin, lånad från kemi och bioteknik, syntetiserar och sållar automatiserade maskiner snabbt allt från dussintals till tiotusentals nya material i hopp om att komma till lön. Det är en stor förändring från hur materialforskare traditionellt har arbetat, efter exakta recept - och enstaka sprutor av inspiration - att blanda kemikalier i provrör och tråkigt koka ihop nya material ett i taget.

Att ta en ledtråd från naturen

Även om weinberg och hans kollegor på Symyx är de första som försöker att kommersiellt tillämpa kombinatoriska tekniker för materialforskning, uppfann de inte processen. Faktum är att de slogs ut med några miljarder år av en mycket kreativ innovatör: Evolution. Celler har förmågan att skapa en mängd olika molekyler baserat på ett begränsat antal byggstenar och sedan välja ut de som fungerar bäst. I denna välbekanta evolutionära process skapar celler en enorm variation av DNA- och proteinmolekyler genom att ordna gemensamma byggstenar i en annan ordning. Det naturliga urvalet gör resten.

Från början av 1980-talet började forskare imitera naturens exempel. De började skapa samlingar av peptider-korta proteiner som kan binda till cellreceptorer och därigenom reglera cellfunktionen. Hur väl denna reglering sker beror på hur hårt en peptid binder till en receptor, vilket i sig beror på att man får precis rätt sekvens av peptidbyggstenar, aminosyror. Forskare uppfann flera metoder som gjorde det möjligt att ordna aminosyror i olika kombinationer och spåra produkterna de tillverkade. De fann att de lätt kunde skapa tusentals peptider i ingenting platt. Genom att testa dessa föreningar med avseende på aktivitet i celler, kunde forskarna snabbt hitta den mest kemiskt aktiva peptiden och räkna ut dess struktur.

Dessa tidiga framgångar vann inte många konvertiter bland dem som designar nya terapeutiska läkemedel för att leva. Det fanns ett enormt motstånd från medicinska kemister i början, säger Joseph Hogan, grundare och chief scientific officer för ArQule-a Medford, Mass.-baserad kombinatorisk startup. De ansåg att det var helt oelegant och fult jämfört med det traditionella tillvägagångssättet att rationellt utforma och sedan noggrant syntetisera föreningar.

Tillvägagångssättet mötte också praktiska begränsningar. Eftersom enzymer i magen bryter ner peptider ansåg de flesta forskare att de var dåliga droger. Men tanken låg i luften, och snart visade nya forskarlag att den grundläggande strategin kunde gå bortom peptider och skapa små organiska föreningar som liknar de som utgör de flesta läkemedel.

I början av 1990-talet svepte vurmen efter höghastighetskemi genom läkemedelsindustrin. Nystartade företag växte till liv för att kommersialisera kombinatoriskt kunnande. Med hundratals miljoner dollar från investerare började dessa företag skapa bibliotek med potentiella läkemedel med lika många substanser som stora läkemedelsföretag hade samlat på sina lagerhyllor under de senaste 100 åren. Stora läkemedelsföretag som Glaxo Wellcome och Merck, som inte ska lämnas utanför, hoppade in i striden och startade sina egna kombinatoriska forskningsansträngningar och träffade affärer med startups inom kombinatorisk kemi. I mitten av 1980-talet skrattade traditionalister åt tanken på den kombinatoriska syntesen av droger, säger Weinberg. Men de skrattar inte nu.

Tillbaka till framtiden

Schultz slår vad om att för materialvetenskap är nutiden som det sena 1980-talet igen. 1995 slog Schultz-en Berkeley-kemist som innehar en gemensam position vid Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL) ihop med LBNL-fysikern Xiao Dong Xiang och andra för att skapa ett kombinatoriskt bibliotek av material snarare än läkemedelskandidater. Gruppen gjorde först uppsättningar av 128 olika föreningar, var och en en potentiell högtemperatursupraledare och var och en en liten fläck på bara 200 miljondelar av en meter i diameter. Berkeley-teamet och andra fortsatte med att skapa bibliotek av fosforer, datalagringsmaterial, polymerer, katalysatorer och till och med elektroniska enheter.

För alla dessa olika material är den grundläggande strategin densamma: Gör många föreningar på en gång, skanna dem sedan samtidigt för att se vilken som fungerar bäst. För att göra supraledarearrayen, till exempel, sprayade Berkeley-teamet sju olika oorganiska oxider en i taget genom en mask. Genom att använda en serie olika masker för att kontrollera avsättningen av varje oxid skapade forskarna en schackbräda av föreningar där varje 200-mikron kvadrat på tavlan innehöll en annan kombination av element. Hela chippet bearbetades sedan och screenades för aktivitet.

Men att göra sådana arrayer visar sig vara den enkla delen; det är mycket svårare att välja vinnare. Det spelar ingen större roll om du kan göra 100 000 föreningar på en gång om du fortfarande måste testa dem en efter en, säger Brandeis University-kemist Gregory Petsko, som också är vetenskaplig rådgivare till ArQule. Snabba screeningmetoder är allmänt tillgängliga inom läkemedelsforskning för att upptäcka önskad biologisk aktivitet. Men motsvarande skärmar för att mäta de flesta fysiska egenskaper, såsom flexibilitet och elektrisk ledningsförmåga, finns helt enkelt inte ännu.

Hur mäter man styrkan hos ett nanogram material? frågar Luke Schneider, som leder det kombinatoriska arbetet på SRI International, ett konsult- och forskningsföretag i Menlo Park, Kalifornien. Ingen har utvecklat den tekniken ännu. Vidare kräver kombinatoriska tillvägagångssätt mätningar av tusentals föreningar på en gång. Det finns en helt ny teknik som måste byggas, säger Schneider.

Flera grupper försöker utveckla praktiska metoder för att snabbt testa egenskaperna hos enorma partier av olika material. Symyx hittade sin nya blå fosfor tidigare i år genom att helt enkelt lysa ultraviolett ljus på en rad kandidatfosfor för att se vilken som lyste starkast. Andra höghastighetsskärmar är på gång. Förra året uppfann Xiang och hans LBNL-kollegor ett nytt höghastighetsskanningsmikroskop som de använder för att screena arrayer för elektroniska egenskaper. Richard Wilson och hans kollegor vid University of Houston har experimenterat med en infraröd sensor för att spåra aktiviteten hos uppsättningar av katalysatorer genom att titta på värmen som avges under reaktioner.

Även om jakten pågår efter nya skärmar, har de flesta framgångarna med att utveckla kombinatoriska material kommit i att designa bibliotek med intressanta nya föreningar. Nyligen satte Berkeley-teamet ut mer nytt territorium genom att rapportera om den första kombinatoriska uppsättningen av elektroniska enheter. I det här fallet tillverkade forskarna enkla enheter som kallas ferroelektriska kondensatorer, som används för att lagra information som paket av elektrisk laddning på DRAM (dynamic random access memory) datorchips. Datorföretag hoppas kunna krympa DRAM-chips till ännu mindre dimensioner. Men de material som för närvarande används för att begränsa den elektriska laddningen misslyckas när de är för tunna lager, vilket gör att ström sipprar ut som vatten från en läckande hink.

För att hitta nya hinkar som inte läcker lika mycket byggde Xiang och hans medarbetare en uppsättning av flera tusen kondensatorer, var och en med ett laddningsbegränsande lager gjord av en något annorlunda keramisk legering. Gruppen fann att en speciell kombination av barium, strontium och titan, spetsad med en touch av volfram, var den bästa hittills på att stoppa läckan. Det nya materialet kommer sannolikt inte att hitta vägen till enheter omedelbart eftersom det fortfarande måste bevisa sig självt på andra grunder, som att passa in i nuvarande spåntillverkningsmetoder. Men det erbjuder en lovande ny ledning.
Även om kondensatorer och fosfor är frestande mål för dessa revolutionerande kombinatoriska metoder, kan den stora vinsten visa sig vara katalysatorer. Katalysatorer är nyckeln till en myriad av kommersiella processer, allt från plasttillverkning till produktion av kemikalier i stora volymer till utsläppskontroller i bilar. Kom på en katalysator för att göra en bättre eller billigare plast, och du kommer att vinna stort. Man kan förvränga marknaderna med de sakerna, säger Hogan.

Trots de ekonomiska incitamenten har forskare svårt att designa katalysatorer. Katalys är en notoriskt komplex process, och katalysatorer är petiga varelser; var och en fungerar bäst under sin egen uppsättning förhållanden, såsom temperatur, tryck och koncentrationer av reaktanter. Att ta reda på hur dessa variabler påverkar katalysatorn är utomordentligt svårt. Som ett resultat har polymerkemi länge varit delvis vetenskap och delvis konst, med kemister som förlitar sig mycket på intuition - och ren tur - för att hitta nya katalysatorer. Ingen vet hur man designar den idealiska katalysatorn från grunden, säger Petsko.

Materialens komplexitet gör att upptäckten av nya katalysatorer är en utmärkt testplats för kombinatoriska kemister. 1996 lämnade forskare under ledning av Amir Hoyveda och Marc Snapper vid Boston College in en av de första rapporterna om att skapa bibliotek med olika katalysatorer. Och nu försöker nästan alla andra, inklusive Symyx, ArQule, SRI och DuPont göra samma sak.

Fortfarande hinder

Trots framstegen måste kombinatorisk kemi fortfarande visa sig i materialforskningen. Och medan kombinatoriska metoder gick från vetenskaplig märklighet till stigande stjärna i läkemedelsbranschen inom flera år, kan framgången inom materialindustrin vara svårare att uppnå.

Snabb screening, visar det sig, är inte den enda huvudvärken. Forskare måste också komma med snabbare metoder för att bestämma den exakta molekylstrukturen för varje förening. Det är särskilt svårt för kristallina material som högtemperatursupraledare, säger Xiang. Även om forskare känner till den exakta kemiska sammansättningen av en kvadrat i arrayen, kan materialet anta en mängd olika strukturer, på samma sätt som nederbörd kan komma ned som regn, hagel eller snö.

Och bortom sådana forskningshinder skymtar ännu fler skrämmande kommersialiseringsutmaningar. Att hitta ett bra material räcker inte, säger Xiang. Forskare måste ta reda på hur man kan skala upp produktionen från nanogram till ton. Även om ett ämne kan produceras i relativt stora mängder, beter sig bulkmaterial ofta mycket annorlunda än tunna filmer. En förening som fungerar som en högtemperatursupraledare när det är en tunn film kan bete sig helt annorlunda som ett bulkpulver. Det finns många helt enkelt tvivlare som ifrågasätter [om] allt detta kan göras, säger Bob Ezzell, kemist på Dow Chemical.

Många vill inte ta risken. De flesta forskningschefer med budgetansvar vill inte satsa på en oprövad teknik, säger Gerald Koermer, kemist på Engelhard. Deras tendens är att hålla tillbaka.

Men kombinatoriska förespråkare är inte avskräckta. Tekniken, säger SRI:s Schneider, eskalerar forskningskapprustningen, vilket gör att dess användare kan komma med nya produkter snabbare och billigare än konkurrenterna. Och i en verksamhet där vinnare och förlorare ofta avgörs i patentdomstolen, kan kombinatorisk kemi tillåta företag att skapa rättigheter till ny teknik innan andra företag ens får nys om ett framväxande område, säger Schneider. I ett initialt patent är det väldigt svårt att täcka allt man skulle vilja täcka, förklarar Schneider. Genom att påskynda upptäcktsprocessen, säger han, låter kombinatorisk kemi dig täcka mer av världen.

Processen fungerar också omvänt. Det gör det också lättare för din konkurrent att komma runt din teknik, genom att de snabbt kan utforska hundratals eller tusentals alternativa föreningar till en som redan finns på marknaden, säger Schneider. Som ett resultat av detta tror Schneider att kemikalie- och materialföretag inom en snar framtid kommer att mer eller mindre tvingas använda kombinatoriska ansträngningar för att förhindra konkurrenter från att piratkopiera sina kärnverksamheter.

Precis när det kommer att hända är någons gissning. Och det kommer att kräva en radikal förändring i tänkandet. Forskningen har verkligen inte förändrats mycket sedan Madame Curie, säger Schneider. Kombinatorisk kemi, tillägger han, representerar en stor förändring i forskningstänkandet. Att göra den förändringen är svårt att få människor att göra. För att forskare ska vara övertygade om att kombinatorisk kemi är framtidens våg för materialvetenskap och inte bara en övergående dyning, kommer det verkligen att ta en törn, säger Schneider. Men om och när någon får den första stora hiten, säger han, kommer alla att följa efter och säga, Gud, jag kan inte fatta att vi inte har gjort det här hela tiden.

Dölj