Vi kan nu skräddarsy cancerbehandlingar, tumör för tumör

Men har vilket företag som helst råd att tillverka engångssjukvård?

Förbi

• Adam Piore arkivsida

17 oktober 2018

Bild på instrumentpanelen som innehåller urval - Typ av cancer: Lungcancer, Cancerstadium: 3, kemiska namn, flaska fylld med skiktade färgade vätskor, valda nukleotider, behandlingstid: 4-6 veckor.

Första gången någon gav Genentechs ledande ledning om ett personligt cancervaccin gick det inte bra. Jag trodde att det skulle bli ett upplopp, minns Ira Mellman, då Genentechs forskningschef för onkologi.

Från andra sidan bordet såg han hur den vetenskapliga granskningskommittén bistrat skakade på huvudet när hans teammedlem och mångårig samarbetspartner Lélia Delamarre framförde hennes fall. Sedan hörde han chefen för den kliniska utvecklingen vända sig mot personen som satt bredvid honom och muttra: Över min döda kropp. Ett vaccin kommer aldrig att fungera.

Den här historien var en del av vårt novembernummer 2018

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Det var 2012. Cancerimmunterapi, som använder en persons eget immunsystem för att attackera tumörer, är nu ett av medicinens mest lovande områden och ett av de största genombrotten inom onkologi på decennier. Men det tog lång tid att komma dit. Fram till en ny klass av storsäljande immunologiska läkemedel var området ökänt för tvivelaktig vetenskap, hype och spektakulära besvikelser.

Och vad Mellman och hans team föreslog den dagen gick längre än att turboladda immunceller för att göra dem bättre kapabla att attackera cancer. De pratade om ett vaccin som är exakt anpassat för att stimulera immunsystemet att reagera på specifika tumörer. Om det fungerade kan tillvägagångssättet i vissa fall vara ännu mer potent än andra typer av immunterapi. Men det mötte en rad skrämmande hinder. Om Genentech, ett San Francisco-baserat bioteknikföretag som ägs av den schweiziska läkemedelsjätten Roche, skulle försöka utveckla ett vaccin som kan attackera enskilda tumörer, skulle det inte bara behöva acceptera nya vetenskapliga framsteg; det skulle också behöva omfatta en helt ny och oprövad affärsmodell. Det beror på att vaccinet Mellman och Delamarre tänkte sig inte kunde tillverkas på traditionellt sätt, i stora partier som kunde förpackas i bulk, lagras och dispenseras från hyllan på ditt lokala apotek.

När Mellman och Delamarre sa personligt menade de det verkligen. Sammansättningen av varje vaccin skulle baseras på egenskaperna hos varje patients tumör-DNA. Företaget skulle i huvudsak behöva göra en separat behandling för varje enskild patient.

Det här skulle inte heller vara den typ av läkemedel du kan beställa med ett recept i handen och få på några dagar, som Genentechs mycket framgångsrika cancerläkemedel Herceptin och Avastin. För att skapa detta läkemedel måste företaget organisera en process i flera steg för varje patient, utförd på flera platser. Varje patient skulle behöva en biopsi, tumörvävnaden skulle behöva genomgå fullständig genomsekvensering, resultaten skulle kräva komplex beräkningsanalys och de enskilda vaccinerna skulle sedan behöva designas och ställas i kö för tillverkning. Teoretiskt, om vaccinerna skulle tillverkas i stor skala, skulle detta behöva ske hundratals gånger i veckan. Och det skulle behöva ske snabbt.

Om något enstaka steg i processen gick snett, om ett fraktmisstag inträffade eller en batch var kontaminerad, kan det visa sig vara dödligt - eftersom cancer inte väntar.

Inte konstigt att Genentechs ledning var så skeptisk.

Efter det olyckliga första pitchmötet drog Mellman och Delamarre sig tillbaka till sina laboratorier. De återvände några månader senare med mer spännande data: de hade identifierat specifika mål på cancerceller, mål som lätt skulle attackeras av immunceller. De hade också färsk, övertygande forskning från ett växande antal andra akademiska grupper om genomförbarheten av deras tillvägagångssätt. Och, kritiskt, de hade en preliminär plan för hur Genentech själv skulle kunna ta de första trevande stegen mot att göra skräddarsydda behandlingar till en ekonomiskt lönsam produkt.

Den här gången var mottagandet annorlunda. Kommittén skrev under på en utforskning som skulle kulminera 2016 med en affär på 310 miljoner dollar med BioNTech, ett tyskt företag som har en teknik för att producera personliga vacciner för att rikta in sig på tumörer. I december förra året lanserade partnerna en massiv omgång av mänskliga tester, inriktade på minst 10 cancerformer och registrerade uppemot 560 patienter på platser runt om i världen.

På Genentechs huvudkontor har Mellman och Delamarres lilla team nu vuxit till en armé på hundratals, bestående inte bara av ensamma labbarbetare utan specialister i leverantörskedjan, regulatoriska experter, diagnostiker och en hel rad konsulter, alla fokuserade på den mödosamma uppgiften att ta reda på hur produktionen av deras lovande nya produkt – om den skulle fortsätta att visa de kraftfulla effekter som setts hittills – kan skalas upp på ett sätt som inte kommer att göra företaget i konkurs.

Det har aldrig gjorts, så vi lär oss allt eftersom, säger Sean Kelley, projektledaren som övervakar insatsen.

Inte heller är Genentech och BioNTech de enda företagen som nu tränger sig in på detta nya territorium. I slutet av 2017 tillkännagav Moderna, en bioteknik baserad i Cambridge, Massachusetts, att man i samarbete med läkemedelsjätten Merck hade för avsikt att starta försök på människor med ett vaccin riktat mot solida tumörer. Ett annat företag, Neon Therapeutics, grundat av forskare vid Dana Farber Cancer Institute och Washington University, behandlade sin första patient i fas 1-studier i maj med ett liknande vaccin framtaget med en annan metod. Det samlade in 100 miljoner dollar i en börsnotering i somras, till stor del driven av optimism över dess tillvägagångssätt.

Företaget skulle i huvudsak behöva göra en separat behandling för varje enskild patient.

Tekniken för det första verkligt personliga cancervaccinet är ännu inte bevisad. Och dessa terapier kommer sannolikt alla att bli dyra, erkände Mellman nyligen, när han satt i ett rymligt konferensrum utanför sitt kontor vid Genentechs huvudkontor i South San Francisco. Men han insisterar på att om allt görs rätt kommer de extra kostnaderna och tunnare marginalerna att mer än uppvägas av det stora antalet människor som skulle använda behandlingen.

Man kan föreställa sig ett scenario där varje enskild cancerpatient skulle dra nytta av detta vaccin, säger han. Det är oerhört.

Kämpar mot dig själv
Forskare har i årtionden fascinerats av möjligheten att cancerns största styrka - dess förmåga att mutera och utvecklas - också kan vara en av dess största sårbarheter.

Mutationer i cellulärt DNA är trots allt det som orsakar cancer i första hand, genom att få cellerna som bär dem att växa och föröka sig okontrollerat. Så långt tillbaka som på 1940-talet hävdade vissa forskare att det kunde vara möjligt att sätta immunsystemets cellulära blodhundar på doften av en specifik tumör genom att på något sätt förbereda dem med ett vaccin som hjälpte det att känna igen tumörens mutationer. Ett antal forskare har experimenterat och fortsätter att experimentera med tekniker som innebär att man tar bort immunceller från kroppen, genmanipulerar dem och sedan återinfunderar dem i hopp om att utlösa ett robust svar. Andra cancerimmunologer har fokuserat på att utveckla läkemedel för att stänga av molekylära omkopplare på immunsystemets T-celler som kan störa deras förmåga att attackera.

Men tills nyligen fanns de vetenskapliga verktygen helt enkelt inte för att ta det sofistikerade personliga tillvägagångssätt som Genentech nu eftersträvar – ett tillvägagångssätt som kräver att forskare helt karakteriserar en individuell cancertumör, identifierar de mest attackerbara mutationerna och sedan designar ett personligt vaccin som skulle provocera immunförsvaret att rikta in sig på dem.

Problemet var att identifiera de rätta målmolekylerna på tumörcellen, eller - som forskare trodde på dem - antigenerna som skulle fånga immuncellernas uppmärksamhet. Det var så mycket arbete att identifiera antigener förr, säger Robert D. Schreiber, chef för immunterapi vid Washington University. Du kan göra allt detta arbete, och sedan får du ett antigen från en individ som inte nödvändigtvis någonsin ses igen hos någon annan individ.

Allt detta förändrades med tillkomsten av billig genetisk sekvensering. År 2008, fem år efter att Human Genome Project publicerade sekvensen för det första mänskliga genomet, publicerade forskare den första genomsekvensen av en cancercell. Strax efter började forskare jämföra DNA i tumörceller och friska celler för att karakterisera de otaliga sätten att de skilde sig åt. Dessa studier bekräftade att alla cancerceller innehåller hundratals – om inte tusentals – mutationer, varav de flesta är unika för varje tumör.

2012 sekvenserade ett team av tyska forskare, ledda av forskare vid BioNTech, en mycket använd mustumörcellinje utformad för att efterlikna mänskliga melanomceller. De identifierade 962 mutationer och använde RNA-sekvensering för att identifiera 563 som uttrycktes i gener. Gruppen skapade sedan vacciner gjorda av proteinfragment som innehöll 50 av mutationerna och injicerade dem i möss för att se om detta skulle få immunsystemet att reagera. Ungefär en tredjedel - 16 av mutationerna - upptäcktes av immunsystemet, och fem av dem genererade ett immunsvar utformat specifikt för att attackera alla celler som hittats hysa sådana mutationer.

Det var konkreta bevis som tydde på att genomsekvensering kunde användas för att designa ett effektivt cancervaccin som kan sätta immunsystemet på spåren av flera mutationer samtidigt - och att ett sådant vaccin verkligen kan provocera immunsystemet att attackera en tumör. Tävlingen var igång för att svara på nästa logiska frågor: Varför kan det mänskliga immunsystemet stimuleras att attackera vissa mutationer och inte andra? Och hur kan vi ta reda på vilka mutationer som mest sannolikt är sårbara?

På uppmaning av Mellman tog Delamarre Genentechs egna labbmöss och sekvenserade deras tumörceller, och identifierade 1 200 individuella mutationer som inte fanns i normal vävnad. Sedan mätte hon hur T-celler naturligt svarade på dem. Av dessa 1 200 mutationer, fann hon, hade mössens immunsystem börjat attackera endast två.

För att svara på varför endast dessa två mutationer verkade locka till sig ett immunsvar, tittade Delamarre närmare på interaktionen mellan cancer-DNA och en nyckelkomponent i musens immunsystem, känt som det stora histokompatibilitetskomplexet, som hos människor kallas det humana leukocytantigenet. system (HLA). HLA-komplexet består av 200 olika proteiner som sticker ut från cellulära ytor som mikroskopiska häftstift på en affischtavla. När passerande immunceller upptäcker närvaron av ett proteinfragment som inte hör hemma – en bit av ett oönskat virus eller en bakterie eller en mutation – slår de larm och får kroppen att attackera det.

Delamarre hade bestämt att ungefär sju av de 1 200 tumörmutationer hon hade identifierat visades på cellytan av HLA. När hon undersökte strukturen hos dessa sju proteinfragment var det något som fick hennes uppmärksamhet: hos de två som immunsystemet hade känt igen var mutationerna framträdande på cellytan, vända uppåt mot passerande immunceller. De som immunsystemet hade ignorerat vända nedåt och var gömda i spår i cellytan eller skymda på kanterna av HLA. Immunsystemet attackerade dessa två mutationer eftersom de var lättast att upptäcka. Genom att injicera möss med ett vaccin utformat för att rikta in sig på dessa två mutationer, kunde hon förbättra deras kroppars förmåga att bekämpa tumörerna.

Tillsammans var dessa fynd det som hjälpte henne och Mellman att övertyga Genentechs granskningskommitté om att ett cancervaccin var värt att söka efter.

Inför musiken
Genentechs huvudkontor, i en industripark strax utanför Kaliforniens Highway 101, är ett vidsträckt campus av glasbyggnader, enorma lager och gräsbevuxna innergårdar. En solig morgon den gångna augusti promenerade glada grupper av män och kvinnor i skjortor och t-shirts avslappnat genom en innergård utanför företagets cafeteria. Ett band höll på att etablera sig och gjorde sig redo att förgylla lunchpubliken med lite blues, medan några köksarbetare i närheten lagade utomhusgrillar för att laga mat åt anställda.

Mycket av detta betalas av cancerläkemedel. Genentech fick godkännande för sina första cancerbehandlingar 1997, och sedan dess har företaget ställt in inte mindre än 15 av dem.

Om något enstaka steg i processen gick snett, om ett fraktmisstag inträffade eller en batch var förorenad, kan det visa sig vara dödligt.

Men en cancer vaccin är okänt territorium. De första mänskliga försöken som Genentech och BioNTech lanserade förra året formas som ett test inte bara av vaccinets effektivitet utan av de två partners förmåga att skala upp den nya tekniken. Till sin utformning är den geografiska omfattningen och antalet villkor som försöket riktar sig till breda – hittills har Genentech och BioNTech öppnat platser i USA, Storbritannien, Belgien, Kanada och Tyskland, och de kommer sannolikt att expandera till andra länder runt om i världen. Globen.

Att producera vaccinerna även för det lilla antalet patienter i tidiga prövningar var en extremt utmanande process, säger BioNTechs vd Ugur Sahin, en veteran cancerforskare som var med och grundade företaget 2008. Allt drevs av pipettering och av människor på bänken som producerade vaccinerna , han säger. Så vi hade väldigt liten kapacitet.

BioNTech har kunnat automatisera vissa funktioner och minska tiden det tar att tillverka varje vaccin från tre månader till cirka sex veckor. Det går bra att få ner det till fyra veckor i slutet av året.

Företaget kan nu producera hundratals vacciner på ett år – det siktar på att nå 1 500 under nästa år. Men om Genentech och BioNTech någonsin ska få ut produkten på marknaden måste de kunna producera mellan 10 000 och 20 000 per år, säger Sahin.

I San Francisco spårar team från Genentech och BioNTech framsteg i ett särskilt utrymme som består av en svit med rum. På väggarna finns det enorma diagram som anger patientstatus, tillverkning och leveranskedja, varaktighet och schema för varje aktivitet. Det viktiga är att det på pappret kan se ut som en mycket koordinerad process, men om något av dessa steg går sönder, kan du vara i en situation där du måste börja om, konstaterar Genentechs Sean Kelley.

Ett antal oförutsedda utmaningar har uppstått. Tidigt blev teamet förvånade när de upptäckte att arbetare på BioNTech enligt kontrakt var förbjudna att arbeta på helger – så det fanns ingen att ta emot patientvävnadsprover som anlände då.

Gregg Fine, en senior medicinsk chef som övervakar försöken, säger att han har blivit förvånad över hur varierande handläggningstiden har varit på kliniker och laboratorier där patientbiopsier själva samlas in och analyseras - ett problem eftersom enskilda vacciner inte kan tillverkas tills proverna tas emot.

Problemet, tror Fine, är att patienter med metastaserad cancer kan ha problem att komma till läkaren i tid eftersom de är för sjuka. Och många insamlingsplatser har ännu inte en procedur för att flagga sina prover som brådskande, vilket innebär att de kan gå vilse i högen med andra biopsier.

Att få tillbaka vaccinerna till patienterna själva har också visat sig problematiskt. Minst ett vaccin har hållits uppe i tullen i New York City.

För närvarande är problemen hanterbara och informativa eftersom antalet patienter är relativt litet. Men alla dessa problem måste lösas om vaccinerna någonsin ska bli mainstream. Du kommer inte att kunna vänta sex månader på ett vaccin om du har en patient med snabbt framskridande bukspottkörtelcancer, säger Kelley.

Genentech-tjänstemän avböjde att spekulera om det slutliga priset på vaccinet, och insisterade på att det var för tidigt att veta. Det kommer att bli dyrare, säger Kelley. Detta kommer att kosta oss mycket mer att göra per person.

Kostnaden för sekvensering kan komma att sjunka, att bygga ut ett tillverkningsnätverk skulle öka effektiviteten, och nya analyser kan utvecklas, eller ny teknik som möjliggör en billigare tillverkning av själva vaccinerna. Vi har gjort uppskattningar, och vi känner att det är lönsamt just nu, men vi skulle gärna vilja att det skulle bli mer och mer lönsamt, säger han.

För nu är dock ett av de mest lovande framstegen inom cancerforskning fortfarande en experimentell behandling. Det kan vara ett medicinskt genombrott, men det står inför en välbekant logistisk utmaning: hur man får produkten billigt och snabbt dit den ska.

Dölj