Vetenskapen om graviditet

Kristin Myers och ultraljudsbild Porträtt av Celeste Sloman; ultraljudsbild: Getty

Livmodermodellen på Kristin Myers datorskärm börjar växa och sträcka sig, vilket återspeglar de förändringar som sker under loppet av en graviditet. I hennes återgivning är vävnaden initialt färgad blå, vilket indikerar låga nivåer av mekanisk stress. När livmodern förstoras och simuleringen snabbas framåt genom graviditetstiden uppstår taggiga fläckar av grönt och gult, följt av streck av orange som pulserar runt livmoderhalsen, vilket indikerar de intensiva krafter som kommer att öppna den och låta fostret komma in i världen.

Myers simulering är en del av ett försök att ställa grundläggande frågor om graviditet som praktiskt taget inga vetenskapliga artiklar har behandlat. Hos en typisk icke-gravid kvinna har livmodern en volymkapacitet på cirka 10 milliliter (två teskedar). I slutet av graviditeten kommer den att ha växt och sträckt sig för att rymma fem liter (21 koppar) vätska samt fostret självt. Hur går det till? Hur mycket sträcker livmodern, och hur mycket växer den genom att lägga till nytt material? Hur är moderns anatomi i varje graviditetsstadium? Ingen har dessa uppgifter, säger Myers. Det finns helt enkelt inte i litteraturen.

Myers, som tog sin doktorsexamen i maskinteknik 2008, hoppas att hon genom att studera förändringarna i kvinnlig anatomi under graviditeten och de mekaniska krafterna som spelar, kan hjälpa läkare att bedöma gravida kvinnors risk för för tidigt värkarbete. Hon säger att när hon analyserar strukturen, styrkan och sträckningen av livmodern och livmoderhalsen - och bygger en motsvarande beräkningsmodell - utför hennes labb standardtekniskt arbete, bara tillämpar det på något radikalt intressant.

I sitt labb testar Kristin Myers mekaniskt ett livmodervävnadsprov, synligt genom ett rätvinkligt prisma (höger), med hjälp av en materialtestmaskin.

Fyller i luckan

Bristen på vetenskapliga data om ett så grundläggande område för människors hälsa är särskilt häpnadsväckande med tanke på patientpopulationens storlek. Ungefär 61 miljoner kvinnor i USA är i fertil ålder (15 till 44), och när de når sina tidiga 40-årsåldern har cirka 86 % av kvinnorna blivit mammor. I världen är det totala antalet födslar per kvinna 2,4, enligt Världsbankens senaste uppgifter. Men graviditet har till stor del setts som ett tillstånd som ska uthärdas, inte studeras. Myers noterar att med få kvinnor bland dem som bestämmer hur de ska fördela forskningsdollar, har kvinnors hälsoproblem - graviditet bland dem - vanligtvis varit underfinansierade. Historiskt sett förväntades kvinnor 'tuffa ut' när det kom till graviditet, säger hon. För det mesta var känslan om någon står inför ett graviditetsproblem, då är det deras problem, inte ett samhällsproblem.

Myers är en av ett litet antal MIT-alumner och fakulteter som ger ett nytt perspektiv på graviditet och livmoderhälsa genom att närma sig det som ingenjörer. Melissa Moore, PhD '89, tar på sig havandeskapsförgiftning, en form av moderns högt blodtryck som kan hota mödrars liv och nödvändiggör tidiga akuta kejsarsnitt. Linda Griffith, School of Engineering Teaching Innovation Professor of Biological and Mechanical Engineering, studerar endometrios och andra störningar som kan resultera i betydande funktionsnedsättning, såväl som infertilitet. Katharina Ribbeck, docent i biologisk teknik, undersöker om förändringar i sammansättningen av livmoderhalsslem kan förutsäga om kvinnor löper ökad risk för för tidigt värkarbete. (Se The science of slime, MIT News, januari/februari 2019.) Det är inte många av oss, säger Myers. Hon tillägger, jag kan inte betona det tillräckligt för unga praktikanter: om du vill differentiera dig och komma in på ett område där det finns ett stort antal outforskade, mycket lättillgängliga frågor, kom in i graviditeten.

Historiskt sett förväntades kvinnor att 'tuffa ut' när det kom till graviditet. För det mesta var känslan om någon står inför ett graviditetsproblem, då är det deras problem, inte ett samhällsproblem.

Mekaniken i graviditeten

Myers blev först intresserad av att studera för tidig födsel som en MIT-student under Simona Socrate, en ledande forskare och universitetslektor i maskinteknik. Som gästprofessor vid Tufts år 2000, hade Sokrate börjat fundera på frågan när Michael House, en högriskförlossningsläkare där, föreslog för henne att för tidig födsel kunde bero på ett slags mekaniskt fel i livmoderhalsen. Problemet är förvånansvärt vanligt: ​​ungefär 10 % av barnen i USA föds för tidigt, vilket betyder minst tre veckor före förlossningsdatumet, vilket gör att de löper högre risk för komplikationer som andningsbesvär, syn- och hörselnedsättning och kognitiv funktionsnedsättning. . Så när Myers gick med i Sokrates labb, gav hon sig ut för att utforska en grundläggande fråga: Hur stark är livmoderhalsen? Hon tog prover från livmoderhalsen från kvinnor som hade genomgått hysterektomi på Tufts, och sedan körde hon och hennes rådgivare traditionella mekaniska tester. Vi la in proverna i vår lastram och tryckte och drog på dem och mätte hur mycket de tryckte och drog tillbaka, säger hon. Är livmoderhalsen styrkan hos ett gummiband? Är det styrkan hos en träbit? Vi fick en kvantitativ känsla för första gången. (Som det visar sig är den gravida livmoderhalsen verkligen som ett gummiband när du drar i den i spänning, säger Myers. Den icke-gravida livmoderhalsen är å andra sidan stel och seg som en köttbit.)

En anatomisk modell i Myers labb visar livmodern och omgivande organ. Celeste Sloman

Efter att ha avslutat sin doktorsexamen 2008 och avslutat en postdoc startade Myers ett labb i Columbia, där hon fortsatte att undersöka livmodern och livmoderhalsen. 2015, när hon var gravid med sin egen dotter, fick hon ett aha-ögonblick under fostrets anatomiskanning, och insåg att det skulle vara möjligt att utforma en studie där förlossningsläkare lade till korta moderns anatomiska skanningar till de ultraljud de redan gjorde. Jag var patient och det hjälpte mig att utforma en studie som var patientvänlig, säger hon. Tillsammans med obstetriker på Columbia började hon samla in ultraljudsmätningar av livmoderns storlek och form vid olika punkter under graviditeten. Hon kom också på ett sätt för dem att dokumentera förändringar i livmoderhalsstelhet under regelbundna undersökningar (de använder en aspirationssond – en lång, tunn stav som applicerar försiktigt sug – för att mäta det tryck som behövs för att deformera en patients livmoderhals med fyra millimeter). När Myers avslutar en studie av högriskkvinnor och spårar dessa anatomiska förändringar under deras graviditeter, rekryterar hon också patienter för en parallell studie av lågriskkvinnor som hon kommer att följa tills deras barn är förlossade.

Myers har redan börjat märka strukturella skillnader mellan de två grupperna som kan visa sig användbara för att bedöma kvinnors risk för för tidigt värkarbete. När hon utformade sin studie tilldelade hon kvinnorna till högriskkohorten, delvis för att de hade mindre livmoderhalslängder. Men hon har observerat att dessa kvinnor också verkar ha mindre cervikala diametrar. Hon antar att en sådan livmoderhals kan vara mindre i volym, och det finns helt enkelt mindre material för att hålla ihop den. Dessutom verkar högriskkvinnorna ha tunnare väggar i den nedre delen av livmodern, vilket tyder på att den bär en större än vanligt del av graviditeten långt före födseln. Vi tror att det är en kombination av faktorer som verkligen utsätter dig för hög risk för för tidig födsel, säger Myers. Din livmoderhals måste vara strukturellt underlägsen, och graviditetsbelastningen måste ha förändrats. Men hon betonar att dessa hypoteser måste testas i en klinisk studie.

Naturligtvis, för att bygga en prediktiv modell av graviditeten, behöver hon också omfattande data om de mekaniska egenskaperna hos livmodern och livmoderhalsen. Detta är arbete hon började på MIT och har fortsatt att bedriva på Columbia. En morgon i juli undersökte en doktorand i hennes labb ett prov av rosa livmodervävnad, erhållet från en kvinna som precis hade genomgått ett kejsarsnitt följt av en hysterektomi. Provet var en kvadratcentimeter och sju millimeter tjockt; doktoranden flyttade den försiktigt från ett saltvattenbad till en liten plattform som låg under en stor sond. Sonden gick ner, och genom att mäta hur mycket tryck som krävdes för att skapa en tillfällig fördjupning, kunde Myers kvantifiera vävnadens styvhet. Vi är specialiserade på att göra det här arbetet med färsk vävnad, säger Myers och noterar att hennes prover ofta har blodkärl och oregelbundenheter som myom som måste tas hänsyn till. I en annan del av Myers nya rymliga labb, som hon flyttade till i februari, finns en Instron-maskin, förmodligen bekant för alla som har tillbringat tid i ett maskintekniskt labb. Denna maskin har olika bihang som sträcker och komprimerar material för att avslöja dess mekaniska egenskaper. Data från sådana tester matas också in i Myers beräkningsmodell, vilket förbättrar dess prediktiva potential.

Ingen enskild faktor är ansvarig för för tidig födsel, säger Myers, och i slutändan hoppas hon kunna samarbeta med förlossningsläkare och andra forskare för att utveckla en riskkalkylator som gör det möjligt för läkare att förutsäga, på basis av ultraljudsskanningar, mekaniska tester och klinisk historia, om huruvida särskilda kvinnor är mer eller mindre benägna att förlossa före deras förfallodatum. När en kvinna är på väg att gå in i förlossningen vidgas och mjuknar hennes livmoderhals, vilket är anledningen till att stelhet i livmoderhalsen är en av variablerna Myers anser. Storleken på livmoderhalsen är också betydande, eftersom längre livmoderhals i allmänhet kräver mer kraft för att öppnas (även om vissa kvinnor med mjuka eller små livmoderhalsar föder barn vid full termin). Kvinnors risk beror också på styvheten och integriteten hos fosterhinnorna som ansluter till livmoderväggen. Den anslutningen hjälper faktiskt att hålla upp barnet, så att du kan ha en struktur under den som mjuknar upp och omformar, men om det inte finns någon mekanisk belastning på livmoderhalsen kommer den inte att öppnas, säger hon. (Myers studerar egenskaperna hos fostermembranen hos icke-mänskliga primater, såväl som i prover från kvinnor som behövde hysterektomi direkt efter ett kejsarsnitt. Hon samlar också in data om fostervikt och fostervattenvolym med hjälp av ultraljud; och i framtiden , hoppas hon kunna bedöma bäckenbottenstyrkan, vilket kan visa sig vara relevant för hennes modell.)

Myers mål är att generera hypoteser om vilka faktorer som är viktigast för att bedöma enskilda patienters risker och att hjälpa till att bygga ett verktyg som låter läkare visualisera ett brett spektrum av mekaniska scenarier. Så småningom, för högriskpatienter, kan det vara möjligt att använda mekanisk modellering för att ta reda på vilken typ av intervention som också skulle vara lämpligast. Detta skulle vara värdefullt eftersom de metoder som läkare traditionellt har föreskrivit – inklusive sängstöd eller ett kirurgiskt stygn för att hålla en kvinnas livmoderhals stängd – inte har visat sig vara effektiva i nya studier.

Melissa Moore Sasha Isreal

Att tackla havandeskapsförgiftning

En annan viktig anledning till att bebisar kommer in i världen innan de når full termin är ett tillstånd som kallas havandeskapsförgiftning, som drabbar cirka 3 % till 7 % av graviditeterna i USA. Dessa blivande mödrar - av vilka de flesta inte har haft högt blodtryck i anamnesen - utvecklar allvarligt högt blodtryck och försämrad njurfunktion, vilket gör det nödvändigt att förlossa barnet tidigt med kejsarsnitt. Spädbarn som föds av kvinnor med havandeskapsförgiftning tenderar att få mindre näring under graviditeten. De medför också risker som är förknippade med för tidig födsel i sig, inklusive sårbarhet för infektion och för neurologiska tillstånd som cerebral pares. Melissa Moore, som gjorde sitt doktors- och postdoktorala arbete vid MIT, har utforskat hur havandeskapsförgiftning uppstår - och hur det kan behandlas med experimentella strängar av RNA.

Moores intresse för havandeskapsförgiftning började 2003, när hon var gravid med sin dotter och utvecklade tillståndet själv. Hon lades in på sjukhus och lades på sängläge när hon var gravid i vecka 28 och lades sedan in på Beth Israel Hospital i Boston vid 30 veckor i hopp om att försena förlossningen så länge som möjligt. (Även en extra vecka av graviditeten kan minska riskerna för ett barn: spädbarn som föds vid 29 eller 30 veckor har 90 % chans att överleva, medan de som är födda vid 31 veckor har 95 % chans att överleva. Bebisar som stannar i livmodern längre löper också lägre risk att behöva en ventilator eller att ha långvariga neurologiska problem.) Medan Moore var på sjukhuset kontaktade en forskare vid namn Ananth Karumanchi henne för att fråga om han kunde få ett prov av hennes moderkaka efter att barnet hade fötts. Han hade precis publicerat en artikel som visar att ett visst protein, som kallas lösligt Flt-1, överuttrycks i moderkakan hos kvinnor med havandeskapsförgiftning, kanske på grund av ett problem med RNA-bearbetning. Som det visar sig är Moore en expert på RNA-bearbetning, och de två diskuterade ett potentiellt samarbete. Det blev inget av det på kort sikt. Men några år senare, när Moore började på fakulteten vid University of Massachusetts medicinskola och flyttade till en annan stad, blev Karumanchis dotter sin egen dotters bästa vän i förskolan.

Sedan dess har Moore, Karumanchi och så småningom en annan samarbetspartner, Anastasia Khvorova, gjort omfattande arbete på löslig Flt-1. Normalt uttryckt av moderkakan i slutet av graviditeten är det en viktig del av processen som gör att blodkärlen bryts ner och moderkakan separeras från livmoderväggen, vilket är nödvändigt för förlossningen. Vid havandeskapsförgiftning producerar dock moderkakan stora mängder löslig Flt-1 i ett tidigare skede av graviditeten. Detta innebär ofta att fostret inte får tillräckligt med näringsämnen eftersom blodkärlsanslutningarna är otillräckliga. Det betyder också att överskottsmängder av löslig Flt-1 kommer in i moderns cirkulation, vilket orsakar en oönskad nedbrytning av blodkärl i områden som njurarna. Det är därför kvinnor med havandeskapsförgiftning har nedsatt njurfunktion och protein i urinen samt högt blodtryck.

Moore och hennes medarbetare hittade ett sätt att sänka koncentrationen av löslig Flt-1 i moderns blod och vända några av symtomen på havandeskapsförgiftning. I djurmodeller av tillståndet injicerade de siRNA, eller liten störande ribonukleinsyra, som kan minska uttrycket av specifika proteiner, och visade att det förhindrade placentan från att göra så mycket löslig Flt-1. Detta resulterade i lägre moderns blodtryck. Genom att slå ner proteinet som gjorde mamma sjuk, säger Moore, trodde vi att vi kunde lindra hennes symtom och hålla barnet kvar lite längre. I december 2018 publicerade hon och hennes team en artikel i Nature Biotechnology som visar att i studier med möss kan siRNA-behandling sänka mängden löslig Flt-1 i cirkulationen med så mycket som 50 %. De visade också att i studier med babianer kunde en dos av behandlingen inte bara minska mängden skadligt protein i cirkulationen utan normalisera moderns blodtryck och avsevärt minska koncentrationen av protein i hennes urin, vilket tyder på en förbättring av njurfunktionen.

Moore arbetar nu för att säkra finansieringen av kliniska prövningar, vilket har varit minst lika svårt som själva forskningen. Även om Gates Foundation och NIH finansierade det prekliniska arbetet, krävs större summor för nästa fas av arbetet, och företag och investerare tenderar att dra sig undan från vetenskapliga experiment som involverar gravida kvinnor av rädsla för att ta på sig ekonomiskt ansvar, säger hon: Det är väldigt frustrerande. Mer än 70 000 mödradödsfall och 500 000 fosterdödsfall runt om i världen varje år kan tillskrivas havandeskapsförgiftning, och siRNA-terapi, som enkelt kan administreras genom injektion, lovar mycket. Vi kommer förmodligen att starta en ideell verksamhet, en uppdragsbaserad organisation för att få det här att hända, säger hon.

Linda Griffith Sasha Isreal

Etiologin för endometrios

Om det finns ett budskap så är det att studera kvinnors biologi, inklusive faktorer som gör det möjligt att upprätthålla en graviditet, är viktigt för medlemmar i MIT-gemenskapen och är en avgörande del av vårt uppdrag.

MIT-professor Linda Griffith, också en passionerad förespråkare för forskning om kvinnors hälsa, fungerar som vetenskaplig chef för MIT:s Center for Gynepathology Research och är medlem i den rådgivande styrelsen för Society for Women's Health Research. (Se Den praktiska aktivisten, MIT News, september/oktober 2014.) Hennes eget labb fokuserar på endometrios och adenomyos, där vävnaden som kantar livmodern, känd som endometrievävnad, förökar sig på ett olämpligt sätt. Vid endometrios sprider det sig utanför livmodern och påverkar andra strukturer som äggledarna eller äggstockarna. Vid adenomyos invaderar endometrievävnaden själva livmoderns muskelskikt. Griffith själv led i flera år av odiagnostiserad endometrios och upplevde smärta som ibland var försvagande. Hon uppskattar att cirka 15 % av kvinnorna har endometrios eller adenomyos, vilket kan orsaka infertilitet hos 30 % till 50 % av de drabbade – såväl som allvarliga obehag, funktionshinder och frånvaro från skola och arbete. För dem som blir gravida ökar endometrios och adenomyos risken för missfall, för tidig födsel och ett tillstånd som kallas placenta previa, där moderkakan bildas över livmoderhalsen, vilket ökar risken för farliga blödningar under förlossningen och förlossningen. Att utveckla bättre behandlingar för endometrios och adenomyos skulle förbättra kvinnors livskvalitet och påverka deras förmåga att bli gravid och hålla sig gravid, säger Griffith.

I ett nyligen genomfört projekt tog Griffith in sig på en grupp proteiner som kallas proteaser. Under normala omständigheter bryter proteaser ner livmoderns livmoderslemhinna en gång i månaden, vilket gör att kvinnor får menstruation. Vid endometrios och adenomyos blir dock proteinerna överaktiva och bryter ner livmoderväggarna på ett olämpligt sätt, vilket i sin tur öppnar dörren till invasiv, opportunistisk tillväxt. Proteaser tenderar att fungera i nätverk, och det kan vara utmanande att ta reda på vilka proteiner som faktiskt är påslagna och vilka som bara finns, säger Griffith. Hennes labb utvecklade nyligen en ny metod för att analysera celler och bestämma vilka proteaser som är aktiva vid ett givet ögonblick. Vi kom på hur vi skulle svara på den här frågan på systemnivå, säger hon. Vi har ett recept där vi maler upp vävnaden och mäter aktivitet. Griffith säger att hennes teknik kommer att gynna inte bara andra forskare som är intresserade av livmoderhälsa utan även de som vill förstå proteasnätverk i samband med andra sjukdomar, som cancer.

Griffith odlar också endometriella organoider, som kommer att fungera som modellsystem för att studera orsakerna till endometrios såväl som potentiella behandlingar. Och hon uppmuntrar studenter att vässa sitt eget tekniska tänkande i samband med livmoderhälsa. En grupp studenter tittar på förhållandet mellan vaginalmikrobiomet och utvecklingen av adenomyos, till exempel. Griffith arbetar också för att främja ytterligare formell forskning vid MIT om hur könskromosomer påverkar celler och vävnader, och de resulterande konsekvenserna för hälsa och samhälle. Under tiden uppmuntrar hon att Media Lab planerar There Will Be Blood, ett hackathon fokuserat på menstruation som kommer att äga rum hösten 2020.

Om det finns ett budskap, säger hon, är det att studera kvinnors biologi, inklusive faktorer som gör det möjligt att upprätthålla en graviditet, är viktigt för medlemmar i MIT-gemenskapen och är en avgörande del av vårt uppdrag.

Dölj