Vem äger århundradets största biotekniska upptäckt?

Förra månaden i Silicon Valley dök biologerna Jennifer Doudna och Emmanuelle Charpentier upp i svarta klänningar för att ta emot genombrottspriset på 3 miljoner dollar, ett glänsande pris som delades ut av Internetmiljardärer inklusive Mark Zuckerberg. De hade vunnit för att utveckla CRISPR-Cas9, en kraftfull och allmän teknik för redigering av genom som har hyllats som ett biotekniskt genombrott.

Dessa Streptococcus pyogenes-bakterier använder ett DNA-skärande försvar för att bekämpa virus. Systemet, som kallas CRISPR, används för att behandla mänsklig genetisk sjukdom.

Feng Zhang klädde inte ut sig den kvällen (se 35 Innovators Under 35, 2013), en forskare i Cambridge vid MIT-Harvard Broad Institute. Men tidigare i år tog Zhang anspråk på sin egen belöning. I april vann han ett brett amerikanskt patent på CRISPR-Cas9 som skulle kunna ge honom och hans forskningscenter kontroll över nästan alla viktiga kommersiella användningar av tekniken.

Hur hamnade det uppmärksammade priset för CRISPR och patentet på det i olika händer? Det är en fråga som nu står i centrum för en sjudande debatt om vem som uppfann vad och när, som involverar tre tungt finansierade startup-företag, ett halvdussin universitet och tusentals sidor med juridiska dokument.

Den immateriella äganderätten i det här utrymmet är ganska komplex, för att uttrycka det snyggt, säger Rodger Novak, en tidigare chef för läkemedelsindustrin som nu är VD för CRISPR Therapeutics , en startup i Basel, Schweiz, som grundades av Charpentier. Alla vet att det finns motstridiga påståenden.

På spel står rättigheterna till en uppfinning som kan vara den viktigaste nya gentekniktekniken sedan början av bioteknikåldern på 1970-talet. CRISPR-systemet, kallat en sök- och ersätt-funktion för DNA, låter forskare enkelt inaktivera gener eller ändra deras funktion genom att ersätta DNA-bokstäver. Under de senaste månaderna har forskare visat att det är möjligt att använda CRISPR för att befria möss från muskeldystrofi, bota dem från en sällsynt leversjukdom, göra mänskliga celler immuna mot HIV och genetiskt modifiera apor (se Genome Surgery och 10 Breakthrough Technologies 2014 : Genomredigering).

Inget CRISPR-läkemedel finns ännu. Men om CRISPR visar sig vara så viktigt som forskarna hoppas kan kommersiell kontroll över den underliggande tekniken vara värd miljarder.

Kontrollen av patenten är avgörande för flera startups som tillsammans snabbt samlade in mer än 80 miljoner dollar för att förvandla CRISPR till botemedel mot förödande sjukdomar. De inkluderar Mediciner utfärdade och Intellia Therapeutics , båda i Cambridge, Massachusetts. Företag förväntar sig att kliniska prövningar kan börja om så lite som tre år.

Zhang var med och grundade Editas Medicine, och denna vecka meddelade startupen att de hade licensierat hans patent från Broad Institute. Men Editas har inte sytt upp CRISPR. Det beror på att Doudna, en strukturbiolog vid University of California, Berkeley, också var medgrundare till Editas. Och sedan Zhangs patent kom ut, har hon brutit med företaget, och hennes immateriella egendom – i form av hennes eget patentsökta patent – ​​har licensierats till Intellia, en konkurrerande startup presenterades bara förra månaden. För att göra saken ännu mer komplicerad sålde Charpentier sina egna rättigheter i samma patentansökan till CRISPR Therapeutics.

Inget CRISPR-läkemedel finns ännu. Men om CRISPR visar sig vara så viktigt som forskarna hoppas kan kommersiell kontroll över den underliggande tekniken vara värd miljarder.

I ett e-postmeddelande sa Doudna att hon inte längre har någon inblandning i Editas. Jag är inte en del av företagets team för närvarande, sa hon. Doudna avböjde att svara på ytterligare frågor med hänvisning till patenttvisten.

Få forskare är nu villiga att diskutera patentkampen. Rättegångar är säkra och de oroar sig för att allt de säger kommer att användas mot dem. Tekniken har väckt mycket spänning, och det finns ett stort tryck också. Vad ska vi göra? Vilken typ av företag vill vi ha? säger Charpentier. Allt låter väldigt förvirrande för en utomstående, och det är också ganska förvirrande som insider.

Akademiska laboratorier väntar inte på att patentanspråken ska lösas. Istället tävlar de om att sätta ihop mycket stora ingenjörsteam för att perfekta och förbättra genomredigeringstekniken. På campus i Boston vid Harvards medicinska skola, till exempel, säger George Church, en specialist på genomikteknik, att han nu har 30 personer i sitt labb som arbetar med det.

På grund av all ny forskning, säger Zhang, är vikten av alla patent, inklusive hans eget, inte helt klar. Det är en viktig del, men jag bryr mig inte riktigt om patent, säger han. Vad den slutliga formen av denna teknik är som förändrar människors liv kan vara väldigt olika.

Twitters vd Dick Costolo (längst till vänster) och skådespelerskan Cameron Diaz delar ut genombrottspriset till biologerna Jennifer Doudna och Emmanuelle Charpentier förra månaden i Mountain View, Kalifornien. Var och en vann 3 miljoner dollar.

Det nya genredigeringssystemet grävdes fram i bakterier – organismer som använder det som ett sätt att identifiera och sedan skära upp DNA från invaderande virus. Det arbetet sträckte sig över ett decennium. Sedan, i juni 2012, publicerade ett litet team under ledning av Doudna och Charpentier ett nyckeldokument som visar hur man förvandlar det naturliga maskineriet till ett programmerbart redigeringsverktyg, för att skära av vilken DNA-sträng som helst, åtminstone i ett provrör.

Nästa steg var tydligt – forskare behövde se om redigeringsmagin också kunde fungera på genomerna hos mänskliga celler. I januari 2013 var laboratorierna vid Harvards Church och Broads Zhang de första att publicera tidningar som visade att svaret var ja. Doudna publicerade sina egna resultat några veckor senare.

Alla insåg då att CRISPR kan bli ett oerhört flexibelt sätt att skriva om DNA, och möjligen att behandla sällsynta metabola problem och genetiska sjukdomar så olika som hemofili och den neurodegenerativa sjukdomen Huntingtons.

Riskkapitalgrupper började snabbt försöka rekrytera nyckelforskarna bakom CRISPR, knyta patenten och bilda startups. Charpentier kastade in med CRISPR Therapeutics i Europa. Doudna hade redan startat ett litet företag, Caribou Biosciences, men 2013 gick hon med Zhang och Church som en av Editas-grundarna. Med 43 miljoner dollar från ledande riskfonder Third Rock Ventures (se 50 smartaste företagen: Third Rock Ventures ), Polaris Partners och Flagship Ventures, såg Editas ut som drömlaget för genredigerande startups.

I april i år vann Zhang and the Broad det första av flera genomgripande patent som täcker användningen av CRISPR i eukaryoter – eller vilken art som helst vars celler innehåller en kärna (se Broad Institute får patent på revolutionär genredigeringsmetod ). Det innebar att de hade vunnit rättigheterna att använda CRISPR i möss, grisar, nötkreatur, människor - i huvudsak i alla andra varelser än bakterier.

Patentet kom som en chock för vissa. Det berodde på att Broad hade betalat extra för att få den granskad väldigt snabbt, på mindre än sex månader, och få visste att den skulle komma. Tillsammans med patentet kom mer än 1 000 sidor med dokument. Enligt Zhang var Doudnas förutsägelser i hennes egen tidigare patentansökan att hennes upptäckt skulle fungera på människor bara gissningar och att han istället var den första som visade det, i en separat och överraskande uppfinningshandling.

Patentdokumenten har väckt bestörtning. Den vetenskapliga litteraturen visar att flera forskare lyckades få CRISPR att fungera i mänskliga celler. Faktum är att dess lätta reproducerbarhet i olika organismer är teknikens mest spännande kännetecken. Det skulle tyda på att det i patenttermer var uppenbart att CRISPR skulle fungera i mänskliga celler och att Zhangs uppfinning kanske inte är värd sitt eget patent.

Vad mer är, det finns vetenskaplig kredit på spel. För att visa att han var den första som uppfann användningen av CRISPR-Cas i mänskliga celler, tillhandahöll Zhang ögonblicksbilder av lab-anteckningsböcker som han säger visar att han hade systemet igång i början av 2012, även innan Doudna och Charpentier publicerade sina resultat eller lämnade in sina resultat. sin egen patentansökan. Den tidslinjen skulle innebära att han slog in på CRISPR-Cas redigeringssystem oberoende. I en intervju bekräftade Zhang att han hade gjort upptäckterna på egen hand. På frågan om vad han hade lärt sig av Doudna och Charpentiers tidning sa han inte mycket.

Alla är inte övertygade. Allt jag kan säga är att vi gjorde det i mitt labb med Jennifer Doudna, säger Charpentier, nu professor vid Helmholtz Center for Infection Research och Hannover Medical School i Tyskland. Allt här är väldigt överdrivet eftersom detta är ett av de där unika fallen av en teknik som människor verkligen lätt kan ta till sig, och den förändrar forskarnas liv. Saker och ting händer snabbt, kanske lite för snabbt.

Detta är inte slutet på patentstriden. Även om Broad rörde sig mycket snabbt, förväntas advokater för Doudna och Charpentier inleda ett inblandningsförfarande i USA – det vill säga en vinnare-tar-allt rättsprocess där en uppfinnare kan ta över en annans patent. Vem som vinner beror på vilken forskare som kan producera labb-anteckningsböcker, e-postmeddelanden eller dokument med de tidigaste datumen.

Jag är mycket säker på att framtiden kommer att klargöra situationen, säger Charpentier. Och jag skulle vilja tro att historien kommer att sluta bra.

Dölj