Varför vi gör Vad vi gör

Mycket av vår hälsa och lycka har sina rötter i våra egna beteenden: om vi tränar och äter rätt, om vi gör val som optimister eller som pessimister, om vi förblir motiverade att nå våra mål eller hålla oss till status quo. Men även de bästa medvetna avsikterna översätts inte alltid till det beteende vi vill ha. I allt högre grad börjar neuroforskare se – och till och med manipulera – hjärnaktiviteten som är ansvarig för att omvandla tankar och känslor till handlingar. Detta arbete lyfter den lockande möjligheten att vi kan hitta mer exakta terapier för tillstånd som humörstörningar och ångest, tvångsbeteenden och beroende.

Institutet Professor Ann Graybiel, PhD '71, ligger i spetsen för denna forskning, efter att ha ägnat en stor del av en karriär nu på sitt femte decennium åt att förstå en till synes ödmjuk uppsättning hjärnstrukturer som kallas basalganglierna. En gång känd endast för att hjälpa till att kontrollera rörelser, tros denna region djupt inne i hjärnan nu spela grundläggande roller i hur vi lär oss, bearbetar känslor, fattar beslut och antar vanor. Och den förändringen i tänkande beror inte till en liten del på forskningen som gjordes i Graybiels labb.

Hennes arbete har redan gett insikter i mönster av hjärnaktivitet i samband med rörelsestörningar och psykiatriska sjukdomar. Nyligen genomförda studier som använder ljus för att kontrollera enskilda hjärnceller, till exempel, visar hur avstängning av en del av denna aktivitet kan kontrollera vanebildning eller pessimistiskt beslutsfattande. Även om denna teknik, känd som optogenetik, fortfarande bara är ett forskningsverktyg, är hon övertygad om att sådana tekniska framsteg har terapeutiska löften – och att lära sig om dessa djupa mönster i hjärnan också kommer att vara viktigt för alla som undrar: Vad får mig att göra vad Jag gör?

Detta är verkligen viktigt för vardagen, och det är verkligen viktigt på en social och samhällelig nivå, säger Graybiel, en utredare vid MIT:s McGovern Institute for Brain Research och medlem av Institutionen för hjärn- och kognitionsvetenskap. Vi människor måste förstå det här om oss själva.

En ny hjärnarkitektur
Studiet av hjärnan har länge hindrats av den magra tekniken som är tillgänglig för att ta itu med stora frågor om tankars, minnens och besluts natur. Idag upplever området en renässans som drivs av teknologier som erbjuder nya sätt att studera kommunikationsmönster mellan celler och regioner i hjärnan. Det ger några fantastiska genombrott i förmågan att manipulera komplexa beteenden. Graybiels tidiga grundläggande insikter om hjärnans grundläggande arkitektur var bland dem som lade grunden för dessa genombrott.

Graybiel föddes i Boston 1942 men växte upp i Pensacola, Florida, där flickor i nian i hennes tid studerade sömnad men inte naturvetenskap. Efter internatskola i Washington, D.C., studerade hon kemi och biologi vid Harvard och begav sig till MIT, vars psykologiavdelning, ledd av Hans-Lukas Teuber, var en magnet för pionjärer inom neurovetenskap.

Då – i slutet av 1960-talet – utförde forskare milstolpeexperiment som började kartlägga hur systemen som styr syn och beröring var organiserade i hjärnan. Det fanns så få tekniker för att studera hjärnan, säger Graybiel, men det var en väldigt spännande tid. Forskare började mäta elektriska signaler i djurs hjärnceller för att kartlägga organisationen av neocortex, den vikta yttre svålen på hjärnan som är sätet för högre funktioner som perception och medveten tanke.

När hon började på MIT-fakulteten två år efter att ha tagit sin doktorsexamen 1971, specialiserade sig Graybiel på att studera hjärnans anatomi. Hon var väl rustad för den uppgiften genom sin utbildning under den store neuroanatomen Walle Nauta, som utvecklade speciella fläckar som kunde appliceras på mänsklig eller djurs hjärnvävnad för att spåra hur hjärnfibrer hängde ihop. Det var ett estetiskt tilltalande arbete, säger hon. Hjärnan råkar bara vara väldigt vacker. Det behöver inte vara det, men det är bara utomordentligt vackert.

De flesta fläckar utformades för att visa de fysiska egenskaperna hos celler, men Graybiel utvecklade nya fläckar som avslöjade var de kemikalier som cellerna använder för att kommunicera, skapade en karta över kemisk aktivitet.

Denna strategi visade sig vara användbar för att exponera hjärnans organisation. I vissa områden hade den organisationen varit lätt att se: neocortex var fascinerande, till exempel, eftersom den innehöll en lagerkaka av exakt ordnade neuroner som antydde komplexiteten i dess funktioner. Men andra regioner verkade kaotiska vid första anblicken. Det är bara fantastiskt, säger Graybiel om neocortex. Sedan tittar du under det, och det finns den här enorma bollen av nervceller som tydligen inte är elegant organiserade; den är väldigt ödmjuk, men den är enorm. Denna gigantiska glop av hjärnvävnad var striatum, en del av de basala ganglierna, som sågs som ett mer primitivt område av hjärnan.

När hon applicerade sina kemiska fläckar på den till synes homogena massan av striatum kom dock plötsligt en organiserande princip i synen. Striatums celler var ordnade i kemiskt distinkta fack, som Graybiel kallade striosomer. Denna insikt avslöjade ett nytt sätt att förstå hjärnans anatomi: genom kemi snarare än formen eller orienteringen av celler. Paul Glimcher, en neurobiolog vid New York University som har inspirerats av hennes arbete, kallar Graybiels utforskning av striatums struktur det sista av de heroiska neuroanatomiska projekten inom klassisk hjärnanatomi.

Dechiffrera en mosaik
Striatum visade sig vara mycket mer intressant än folk trodde, och Graybiel har ägnat sin karriär åt att försöka förstå det och de neurala kretsar som det fungerar som ett nav för. När hon började sin forskning var striatum känt för att vara involverat i rörelsestörningar som Parkinsons sjukdom, som orsakas av döden av hjärnceller som levererar dopamin till den delen av hjärnan. Sedan dess har det varit kopplat till en fascinerande mängd hjärnfunktioner, inklusive motivation, belöning, vanebildning och beslutsfattande.

För Graybiel är organisationen som hon upptäckte i striatum nyckeln till att förstå hur det fungerar. Om du kunde föreställa dig den vackraste mosaiken ... så är striatumet, säger hon, bara det är i 3D. Kakelplattorna i denna mosaik är kemiskt distinkta striosomer. Individuella striosomer och deras omgivande cellmatriser verkar utgöra separata grupper av brickor eller moduler kopplade till distinkta delar av hjärnan.

Det är tydligt att striatum innehåller informationsnav som förbinder områden som ligger ovanför den, i neocortex, med regioner som ligger under den, som styr känslor och humör. Under de senaste åren har Graybiels labb tagit fram nyckelfynd som belyser kommunikationen mellan dessa regioner och vilken roll denna kommunikation spelar för att bestämma beteende. Striatums modulära arkitektur, tror hon, är ett helt annat sätt att organisera information från den som ses i den skiktade cortex. Hon har kommit att se det som ett inlärningsverktyg: det samlar information från andra hjärnregioner så att vi kan lära oss att snabbt välja vilka beteenden vi ska utföra och så småningom agera instinktivt.

Vissa delar av striatum är involverade i att lära, planera, förutse belöningar och göra värdebedömningar om något är positivt eller negativt. Andra delar tillåter oss att skapa vanor. Dessa verkar involvera en annan typ av hjärnfunktion, där vi inte aktivt förutser och dömer utan automatiskt spelar ut ett tidigare inlärt manus.

Studier i Graybiels labb utforskar båda dessa processer och hur de interagerar. En, ledd av forskaren Ken-ichi Amemori, undersökte ett område av cortex som verkar kommunicera med striatum och är förknippat med ångest och depression. När djur ställdes inför en uppgift som gav kombinationer av negativa och positiva resultat (ett irriterande luftbloss och en matbelöning), gjorde stimulering av det området dem mer benägna att undvika det negativa resultatet även om det innebar att gå miste om belöningen, vilket speglar en tendens. att fatta pessimistiska beslut. Forskarna kunde blockera denna tendens med ett ångestdämpande läkemedel. Amemori's forskning föreslår att en oberoende hjärnkrets styr detta pessimistiska beslutsfattande, och han undersöker nu en annan krets som kan styra beslut som fattas på antagandet om ett positivt resultat, vilket utmanar den konventionella uppfattningen att bedömning av kostnader och fördelar är en enda enhetlig process.

Graybiel tror att sådana fynd kan identifiera hjärnkretsar som hanterar mycket känslomässiga beslut som beror på bedömningar om huruvida ett resultat kommer att bli bra eller dåligt. Många av våra känsloliv är väldigt rika, men vi måste fatta beslut som ibland är 'känn det i magen', säger hon. Med andra ord måste de komplexa känslorna och uppfattningarna smälta samman till ett enkelt ja eller nej. Hon vill förstå vad som motiverar detta beslutsfattande och varför denna känslomässiga utvärdering går snett i vissa psykiatriska störningar.

Annan studie avslöjade vilken roll dopamin spelar för att förutse hur långt vi är från avlägsna belöningar. Genom att undersöka råttor som springer i en labyrint fann doktoranden Mark Howe, PhD '13, att mängden dopamin som frigörs i striatum långsamt ökade när råttorna närmade sig sitt mål. Dessa dopaminramper var brantare när en större belöning förväntades eller när målet var längre bort; de kan hjälpa till att behålla motivationen att nå ett mål.

Från beslut till vanor
Mål, motivationer och värderingar hjälper oss att välja beteenden, men vanebeteenden är fundamentalt olika. De första gångerna en person röker en cigarett, säger Graybiel, är allt väldigt frivilligt – de provar det. Men om det blir en vana, blir varje steg av rökningen – att dra cigaretten ur förpackningen, tända den och andas in – ingrodd. Även om man verkligen inte vill är det svårt att låta bli, säger hon.

Samma fenomen förekommer hos försöksdjur. Hennes team tränar råttor att springa en enkel T-formad labyrint och belönar dem när de svänger till höger eller vänster som svar på en av två hörbara toner. Så småningom blir aktiviteten vana: råttorna fortsätter att svänga åt höger eller vänster även om belöningen tas bort eller görs obehaglig (chokladgodisen som brukar möta dem är spetsad med en illasmakande kemikalie). När råttor först lär sig labyrinten, eldar nervceller i striatum under hela löpningen. Men när rutten blir vanemässigt förändras mönstret, med neuronaktivitet som främst ökar i början och slutet av uppgiften. Detta föreslår att vanor är länkade sekvenser av beteenden, lagrade som lättillgängliga bitar som kan utföras utan att tänka igenom varje steg.

Graybiels labb har också varit i framkant av forskning som använder optogenetik för att studera komplexa beteenden. Med denna teknik kan forskare använda ljusexponering för att exakt stänga av eller stimulera delar av hjärnan hos fritt rörliga djur, vilket öppnar upp för nya sätt att studera beteende. Som postdoc ledde Kyle Smith, som nu är biträdande professor vid Dartmouth College, forskning som visade att han kunde bryta en labyrintlöpningsvana hos råttor om han stängde av en del av hjärnan som kallas den infralimbiska cortex - ett av områdena i cortex som pratar med striatum - när råttorna sprang. De studie tyder på att även de mest automatiska uppgifterna är under omedelbar kontroll av beslutsfattande centra i hjärnan. En nyare studie av Smith och Graybiel fann att avstängning av den infralimbiska cortex kan förhindra råttorna från att anta en vana i första hand.

TILL studie att Graybiel och kollegor publicerade förra året i Science tittar på den negativa sidan av vanebildning: tvångsmässiga beteenden. Ett team ledd av postdoc Eric Burguière studerade en djurmodell av tvångssyndrom med hjälp av möss konstruerade för att sakna en gen involverad i cellkommunikation i striatum. Genom att upprepade gånger följa en ton med en vattendroppe i ansiktet, vilket gör att mössen ansar sig själva reflexmässigt, konditionerade de mössen för att ansa varje gång de hörde tonen. Både de konstruerade mössen och normala möss anammade vanan att trimma efter tonen, men de normala mössen lärde sig att vänta tills vattendroppen verkligen träffade, medan de tvångsmässiga mössen pysslade så fort de hörde det. När forskarna använde optogenetik för att tysta ljuskänsliga celler i cortex som kommunicerar med striatum, slutade OCD-mössen att trimma tvångsmässigt och besparade sina ansträngningar tills vattendroppen berörde dem.

Nu, säger Graybiel, vill vi veta vad det är som initierar denna process att bli repetitiv. Hon tror att det kommer att vara möjligt att utveckla nya sätt att behandla störningar i dessa hjärnsystem. Till exempel kan enheter som för närvarande används för djup hjärnstimulering förfinas och kombineras med enheter som frigör läkemedel, eller så kan ett tillvägagångssätt som optogenetik användas för att säkert modulera specifika hjärnkretsar.

En ambitiös agenda
Graybiel har mottagit vetenskapens högsta utmärkelser – inklusive 2001 års National Medal of Science, landets högsta vetenskaps- och teknikutmärkelse – och delat 2012 års Kavli-pris i neurovetenskap. 2002 belönades hon med MIT:s James R. Killian Faculty Achievement Award, som erkänner fakultetsmedlemmars extraordinära professionella prestationer. Hon har också blivit erkänd för sin forskning om Parkinsons sjukdom; bland andra utmärkelser utsågs hon till Harold S. Diamond Professor av National Parkinson Foundation 2006.

Årtionden efter hennes avgörande upptäckter om hjärnans anatomi, befinner hon sig nu i framkanten av forskning som kopplar hjärnaktivitet till beteende. Hon har sökt samarbetspartners som Karl Deisseroth, en bioingenjör vid Stanford University som var pionjär på optogenetik, för att bemästra nya verktyg. Deisseroth säger att hennes studier som använder optogenetik för att studera beteende är landmärken och hjälper till att definiera området.

De flesta laboratorier är specialiserade på en begränsad uppsättning tekniker - vissa använder molekylärbiologi och genetik, vissa använder bildbehandling, vissa analyserar hjärnvågor, andra registrerar elektriska signaler i hjärnan. Graybiel och hennes kollegor har gjort allt detta eftersom de driver ett exceptionellt mångsidigt utbud av forskningsprojekt. Hon uppfinner alltid sig själv på nytt, säger Glimcher från NYU. Hennes försök till djurfysiologi, som kopplar hjärnaktivitet till specifika beteenden, är utomordentligt ambitiös för någon i mitten av karriären, säger han; det är en bittert hård disciplin som kräver att djur inhyses och tränas för att utföra komplexa uppgifter, konstruera mycket känsliga elektriska inspelningsenheter och analysera högar av data. Men Graybiel, tillägger han med ett skratt, är helt enkelt inte en normal person.

Graybiels ambition är en drivkraft i hennes stora och aktiva laboratorium, men hon är också känd för sin jordnära värme. Glimcher minns första gången han var listad som jämställd med Graybiel och flera andra tungviktare på ett neurovetenskapligt konferensprogram, även om han var yngre och kände sig lite som ett uppvärmningsband. De andra talarna, säger han, var reserverade, men hon lade sin hand på hans arm och sa, jag bara älskar dina papper. Låt oss sitta tillsammans på lunchen och prata om neurovetenskap.

Medan hennes tidigare arbete med att studera skönheten och logiken i hjärnans anatomi var tillfredsställande, är det som mest upphetsar henne möjligheten att faktiskt hjälpa människor. (Den sortens arbete verkar förekomma i hennes familj: hennes far var både kardiolog och forskare, och hennes bror är också läkare.) I slutändan är vi väldigt, väldigt hoppfulla att den här typen av fynd kommer att gå att ha ett ganska direkt hjälpsamt inflytande på kliniken, säger hon. A samarbete mellan hennes labb och forskare i Nya Zeeland och Japan, till exempel, fann i en obduktionsstudie att hjärnan hos personer med Huntingtons sjukdom som led av humörstörningar har ovanligt allvarlig degeneration i sina striosomer, vilket tyder på ett direkt samband mellan dessa strukturer och humörreglering . Och att reda ut de olika stegen i vanebildningen kan leda till nya sätt att behandla OCD eller de tvångsbeteenden som ibland följer med autism.

Även om hon har mer än sin del av lagrarna att vila på, är Graybiel mer benägen att se framåt. En del av min tid tänker jag på vad vi gör nu, men en del av min tid tänker jag, 'Åh, vi skulle kunna göra det här', säger hon. Jag känner att vi bara är på väg.

Dölj