Varför tidningen om CRISPR-bebisarna förblev hemlig så länge

Fotocollage Ms Tech

Mer än ett år efter födelsen i Kina av tvillingflickor kända som Lulu och Nana, världens första genredigerade bebisar, är affären fortfarande höljd i hemlighet. Amerikanska forskare och universitet har gett ofullständiga eller tvetydiga redogörelser för deras engagemang med He Jiankui, den kinesiska biofysikern som använde CRISPR för att göra ändringar i flickornas DNA medan de fortfarande var embryon. I Kina, om du distribuerar en nyhet till WeChat och frågar vad som hände med tvillingarna, kommer statliga censorer att utfärda ett meddelande om borttagning.

Ingen anledning ges. Inget överklagande är möjligt.

Tystnaden har inte bara tjänat till att dölja vad som verkligen hände med tjejerna. Det döljer själva de vetenskapliga fakta. Från och med slutet av förra året övervägdes manuskript skrivna av He som beskriver skapandet av tvillingarna för publicering av minst två ytterst inflytelserika tidskrifter: Nature och JAMA, Journal of the American Medical Association. Ingen av dem har publicerat hans verk.

Även i detta paket

• Kinas CRISPR-bebisar: Läs exklusiva utdrag från den osynliga originalforskningen

• Åsikt: Vi behöver veta vad som hände med CRISPR-tvillingarna Lulu och Nana

Anledningen är inte bara att hans projekt trampade etikregler. Ett annat stort hinder för en fullständig redogörelse är att han inte har setts eller hörts från på flera månader. Han kom inte till sin hemby för kinesiska nyåret i februari, berättade hans pappa. Hans labb och data, enligt en insider, beslagtogs av kinesiska myndigheter i december förra året, och hans ursprungliga team på 10 har spridits till de fyra vindarna. En amerikansk kollaboratör, Michael Deem från Rice University, är föremål för en utredning av den institutionen; den har inte kommit till någon offentlig slutsats eller avslöjat några resultat. Så det kanske inte finns någon som kan svara på frågor, utöka data eller utföra uppföljande experiment, som vetenskaplig granskning av en tidskrift ofta kräver.

Även om reaktionen på CRISPR-bebisarna var överväldigande negativ, kommer framtiden som de opublicerade manuskripten avslöjar – en framtid för genetiskt modifierade människor – snabbare än vad många inser. Genomskrivningstekniker förbättras i en rasande takt. Utvalda forskare är fortfarande angelägna om att använda dem i mänskliga embryon, frestade av chansen att förebygga sjukdomar eller förbättra ärftligheten. Rädslan är att de kommer att göra det igen i hemlighet, i något annat land med slapp tillsyn, och upprepa hans misstag.

Idag rapporterar MIT Technology Review för första gången utdrag ur He's opublicerade manuskript.

Idag rapporterar MIT Technology Review utdrag från He's opublicerade manuskript om tvillingarnas skapelse för första gången. Du kan läsa dessa utdrag här, tillsammans med kommentarer från medicinska och juridiska experter om varför de anser att hans forskning var allvarligt felaktig. I ett annat stycke hävdar Kiran Musunuru, en genredigeringsspecialist vid University of Pennsylvania, att dessa brister är just anledningen till att innehållet i He's paper måste offentliggöras.

Och i den här berättelsen spårar vi manuskriptets resa och de etiska och juridiska problem som har hållit det borta från allmänhetens ögon.

Försöket att publicera i Nature

Nära gryningen på morgonen den 26 november 2018, i Kina, var He Jiankui på väg att vakna till en mardröm. Nyheter skulle läcka om en hemlighetsfull plan som han hade följt i två år för att skapa de första genredigerade bebisarna. De hade fötts månaden innan, och han hade förberett ett vetenskapligt manuskript, med titeln Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance.' När han sov kunde han ha drömt om att bli skålad för en läkarundersökning först och se sitt namn på ett papper som, om decennier, fortfarande skulle samla in citat.

Tvillingarna, med pseudonymerna Lulu och Nana, hade utvecklats från embryon som förändrats med genredigeringsverktyget CRISPR. Ändringarna var avsedda att inaktivera en gen som heter CCR5 , en förändring som teoretiskt skulle kunna göra flickorna resistenta mot HIV. Efter deras födelse hade han anledning att göra vad han trodde var en stor framgång offentligt känt, men några av hans medarbetare var oroliga att han rörde sig för snabbt och försökte få honom att sakta ner. Enligt en insider med kunskap om händelser sa en amerikansk rådgivare, Stephen Quake från Stanford University, till He att försöka publiceras i Nature, med vissa mått den viktigaste tidskriften i världen, där Quake erbjöd kontakter. Quake svarade inte på en begäran om kommentar.

Vill du verkligen ha det här? 'Kära Dr. Mengele, Tack för din inlämning. Din tidning kommer att finnas online inom kort.' '

Cirka den 19 november, en vecka före ett stort genomredigeringstoppmöte i Hong Kong där Han planerade att tala, hade det kinesiska teamet lämnat in sin forskning till Nature för granskning. Publicering i tidskriften skulle intyga kvaliteten och betydelsen av arbetet, även om referentgranskningen innebar att det inte skulle dyka upp på flera månader. Under den tiden kunde återstående hål i vetenskapen täppas till. Några av dessa luckor var betydande: han kunde fortfarande inte helt utesluta möjligheten att han hade infört fel, eller förändringar utanför målet, i tvillingarnas DNA. Att bevisa att han inte hade det skulle ta tid.

Under tiden gav han kopior av sina manuskript till Associated Press och lät dess fotografer komma in i hans labb. Nyhetsbyrån distribuerade kopior, under strikt konfidentialitet, till minst tre seniora amerikanska forskare för att samla deras reaktioner för en eventuell berättelse.

En av dem var Musunuru, genredigeringsspecialisten vars artikel vi också har publicerat. Han var bestört över vad han såg. Musunuru kände att det fanns bevis i uppgifterna för att redigeringen hade gått snett, och på sätt som tidningen om tvillingarna inte erkände. Den torsdagen, Thanksgiving, undrade hans vänner och släktingar vad som var fel; han kom med ursäkter, eftersom nyheterna ännu inte var offentliga.

Mr Tech

Naturen, enligt tre personer, drog till en början slutsatsen att forskningen var värd att skicka ut för peer review. (En talesman för Nature avböjde att kommentera, med hänvisning till den konfidentiella processen för inlämningar.) Men det var hans ansträngningar att pricka in sitt i:n för publicering som gjorde att hans planer svek. Naturens policy kräver att innan författarna skickar in ett manuskript registrerar de eventuella kliniska prövningar på människa i ett offentligt arkiv. Den 8 november postade han retroaktivt en beskrivning av rättegången, dess etiska godkännande och nyckelgenetiska data om tvillingarna till China Clinical Trial Registry, en onlinekatalog över pågående försök. MIT Technology Review hittade dokumenten och publicerade en berättelse med titeln Exclusive: Chinese scientists are create CRISPR babies , den 25 november. Den beskrev ett försök att skapa människor immuna mot HIV, med graviditeter på minst sex månader.

Först måste jag be om ursäkt. Detta läckte oväntat.

Efter att vi publicerat berättelsen, var han tvungen att offentliggöra sina dramatiska påståenden nästan omedelbart via en serie av Youtube videor ; AP publicerade också detaljerad rapport det hade jobbat på. Han meddelade att tvillingflickorna hade fötts och förklarade sina motiv: HIV är starkt stigmatiserat i Kina, och han trodde att göra människor genetiskt immuna från födseln skulle hjälpa till att stoppa epidemin.

En tidig nyhet i kinesiska statliga medier – sedan raderad – hyllade projektet som en stor nationell framgång. Men åsikterna som rullade in under de kommande 24 timmarna var förödande. En av Hes hjältar, Feng Zhang från MIT (som han trodde var den sanna uppfinnaren av CRISPR), krävde snabbt ett moratorium för CRISPR-bebisar, med hänvisning till sin djupa oro över bristen på transparens i den kinesiska rättegången. Han är hemmainstitution, Southern University of Science and Technology i Shenzhen, tog också avstånd och sa att den inte ens var medveten om forskningen.

Den 26 november, en måndag, drog redaktionen på Nature slutsatsen att inlämningen de hade fått hade blivit oberörbar och avbröt sin recension. Anledningen till att de gav, sa en person kopierade på en del av korrespondensen, var att hans heminstitution hade avfärdat kunskap om arbetet. Naturen skulle senare, i en osignerad ledare , anklagar han för att vara skurk och strunta i konventioner om säkerhet och forskningsetik, och undrar vem som kunde ha förhindrat det genom att slå larm.

En chans att bli offentlig

Även om han avvisas av naturen, skulle han snart få en mycket offentlig möjlighet att visa sitt arbete för andra vetenskapsmän. Den 28 november talade han vid Andra internationella toppmötet om redigering av mänskligt genom i Hong Kong, med viktiga slutsatser och visar omfattande data direkt från hans manuskript på skärmen. Han gick försiktigt upp på scenen och talade sedan: Först måste jag be om ursäkt. Dessa resultat läckte oväntat, sa han. Även om - eller kanske för att - han då kallades Kinas Frankenstein, var det hans främsta huvud att följa vetenskapliga protokoll.

Till skillnad från andra talare gav han inte arrangörerna en kopia av sina bilder, enligt National Academies, som var värd för toppmötet. Men det var nästan två miljoner människor som tittade på nätet och filmteam var också närvarande. En uppsättning skärmbilder skulle snabbt bli den huvudsakliga informationskällan för andra forskare som försöker förstå hans resultat.

Efteråt flydde han från lokalen med oro för sin säkerhet och skulle återvända till Shenzhen. Trots att han gjorde det undersökte hans team redan ett nytt alternativ: att placera ett utkast av sin forskning på preprint-servern bioRxiv , en snabbväxande webbplats där forskare lägger upp sina arbeten före peer review. Tiotusentals forskare använder bioRxiv för att samla in feedback, ta del av konkurrerande laboratorier eller snabbt kommunicera forskning utan att vänta på att den ska dyka upp i en tidskrift.

Allt eftersom dagen fortskred, mejlade Ryan Ferrell, en amerikan som arbetar med He om hans PR-planer, med redaktörerna på bioRxiv. Ferrell ville veta om hans forskning snabbt kunde hitta en plats där. Det skulle vara ett avgörande och snabbt sätt att göra informationen offentlig för alla att se, och låta världens experter väga in.

Men redaktörer på bioRxiv sa att de också skulle kunna förkasta verket om det beskrev något olagligt eller oetiskt. De sa till Ferrell att de skulle behöva 48 timmar för att fatta ett beslut, men de hörde aldrig något från honom.

Ofta ses tidiga vetenskapliga genombrott som oetiska, och sedan förändras det med tiden.'

Du måste dra en gräns någonstans, skulle Richard Sever, en av bioRxivs redaktörer, senare säga på Twitter. Vill du verkligen ha det här? 'Kära Dr. Mengele, Tack för din inlämning. Din tidning kommer inom kort att finnas online.’ Det var en hänvisning till Auschwitz dödslägerläkare Josef Mengele, som sökte upp och mördade tvillingar som en del av vad han ansåg vara vetenskaplig forskning. Vissa tar upp frågan om censur. Men vi vill inte att det här ska vara en plats där människor kan lägga saker som ingen annan kommer att röra, säger Sever.

Under granskning hos JAMA

Han utvecklade snabbt ett nytt publiceringsalternativ, ett som inte har rapporterats tidigare. Den 3 december var ett manuskript om tvillingarna ute för granskning av JAMA, en publikation som ägs av den största amerikanska läkarföreningen. Enligt en källa begärde JAMA aktivt bombmanuskriptet.

Hos chefredaktören för JAMA, Howard Bauchner, en barnläkare, fann han någon som var villig att hålla ett öppet sinne. Medan vissa människor tycker att det är fel att redigera embryon, är Bauchner bland dem som tror att det så småningom kan bli bra medicin, ett helt nytt sätt att förebygga sjukdomar. Jag tror att det är oundvikligt att det går framåt, och jag tycker att det borde gå framåt, säger han. Organtransplantationer, som räddar tiotusentals liv om året, och provrörsbefruktning, som leder till en halv miljon födslar om året, åtföljdes av djupgående etiska debatter, som avtog i takt med att de visade sig vara framgångsrika. Ofta ses tidiga vetenskapliga genombrott som oetiska, och sedan förändras det med tiden, säger Bauchner.

Ändå tog JAMA ovanliga försiktighetsåtgärder med Hes manuskript. Tidskriften bad 11 experter att granska den, enligt en av dem, George Church of Harvard Medical School. Det är ungefär tre gånger så många som vanligt.

Granskningen gällde både vetenskapliga och etiska frågor. På pappret hade han vidtagit utarbetade åtgärder för att informera paren i rättegången om vad som pågick och låtit dem välja om de skulle delta. Men det fanns också oförklarliga oegentligheter. Till exempel säger Church att det inte är klart om tvillingarna föddes och föddes på ett annat sjukhus än det som godkände experimentets etik. I en kort uttalande publicerades i januari – fortfarande den enda kommentar som kinesiska myndigheter har gett om deras utredning – Xinhua News Agency hänvisade till ett falskt etisk granskningsintyg.

Om någon tror att det är vetenskapligt giltigt men inte etiskt, betyder det att studien kommer att stanna i skuggan?

Kan Hes team ha gjort ett välmenande försök att skydda patienternas integritet? Kanske. Men det betydde att forskarna var kapabla till bedrägeri, vilket skulle vara ett allvarligt hinder för att få forskningen publicerad. Detta kan skapa ett prejudikat för publicering av tidningar med mindre än idealiskt godkännande av mänskliga ämnen, säger Church. Det vill säga, det skulle kunna uppmuntra nästa Han.

Enligt kyrkan avvisade JAMA manuskriptet i januari förra året. Men vi har också hört att granskningen kan pågå på något sätt, eller att JAMA kanske försöker publicera den i något atypiskt format, kanske helt enkelt som ett avvisat manuskript.

Bauchner, JAMA-redaktören, sa att han inte kunde kommentera konfidentiella bidrag. Men han beskrev ett dilemma. Vissa människor tror att de etiska frågorna kring Hes forskning gör den opublicerbar, kanske för alltid, även om den innehåller viktig information om en teknik som sannolikt kommer att användas igen.

Om någon tror att det är vetenskapligt giltigt men inte etiskt, betyder det att studien kommer att stanna i skuggan? undrar Bauchner. Det är en så intressant fråga.

Tidskrifter har alltmer tvingats agera som en sorts etisk polis. Två år före CRISPR-bebisaffären hade Nature redan lovat att utsätta forskning om redigering av laboratorieembryon för extra omgångar av etisk granskning. Nu, i kölvattnet av skandalen, kommer tidskrifter att ta på sig en mer formaliserad polisroll.

I somras föreslog en expertpanel att Världshälsoorganisationen skulle inrätta ett internationellt register för alla genredigeringsexperiment och att tidskrifter vägrar alla papper från projekt som inte finns med i registret. WHO diskuterar till och med hur whistle-blowers kan hjälpa till att rapportera barntillverkningsförsök. Sådana regler kan vara en lättnad för redaktörer – de skulle inte längre behöva fatta rätt eller fel beslut helt på egen hand, under sekretess av konfidentiell granskning. Magdalena Skipper, redaktör för Nature, twittrade att planen för ett register var mycket tillfredsställande .

Hur vi fick manuskriptet

Tidskriftsredaktörer och vetenskapsmän som han skickade sin forskningsartikel till har hållit den konfidentiell. Men tidigare i år skickade en källa oss Microsoft Word-versioner av två utkast till manuskript – det ena om tvillingarna, det andra som diskuterade relaterad laboratorieforskning om embryon – utan några villkor. Andra versioner, inklusive en kombinerad version, kan också finnas.

Mycket av det som finns i tvillingmanuskriptet är redan offentligt, tack vare mediabevakningen och hans egen korta presentation av uppgifterna vid toppmötet i Hong Kong förra året. Men ska resten publiceras eller helt enkelt offentliggöras? Vi tillfrågade ett dussin experter. De hade blandade åsikter, men gemensamt var att alla motsatte sig publiceringen i en vetenskaplig tidskrift och alla ville se den själva.

Jag är nyfiken på att se [manuskriptet] men jag hoppas att det inte publiceras i en legitim tidskrift, säger Paula Amato, en IVF-läkare vid Oregon Health Sciences University. Hon arbetar med ett team som redigerar embryon, men säger att det fortfarande är för tidigt att skapa barn från dem. Jag håller med om att tidskrifter är en grindvakt och inte publicerar oetisk forskning, eftersom publicering i en tidskrift med stor genomslagskraft kommer med ryktbarhet och publicitet, och de är mycket lästa, säger hon. Jag tror att problemet är att han gjorde det överhuvudtaget.

Ett stort hinder för ett fullständigt konto är att He Jiankui inte har setts eller hörts från på flera månader.

Rudolf Jaenisch, professor i biologi vid MIT, var bland forskarna. Han berättade om sina avsikter tidigt, innan graviditeterna började. Jaenisch säger att han tyckte att idén var galen och sa det. Han, som förde detaljerade register över vem som stödde hans planer, berättade aldrig för Jaenisch mer. Jag visade honom vår kopia av manuskriptet om tvillingarna, som han inte hade sett. Det är inte särskilt bra, sa han. Ingen tidskrift med självrespekt skulle publicera den.

Ett argument för att placera den fullständiga texten i manuskripten i det offentliga registret är att det skulle tillåta experter, regeringar och alla andra med en internetanslutning att läsa den och förbättra sin förståelse av vad som hände i Kina. Som Musunuru skriver i den medföljande texten, avslöjar hans arbete allvarliga, olösta säkerhetsproblem. Det är inte klart att alla försök att direkt redigera mänskliga embryon, även om de görs etiskt och med fullt socialt godkännande, på ett tillförlitligt sätt kan undvika dessa problem ... Det är dags för forskarsamhället att till fullo förstå vad som hände med Lulu och Nana och att undvika att snubbla på en väg mot ytterligare illa kända experiment med klinisk genredigering av könsceller.

Tvillingarnas framtid är fortfarande osäker

Trots all information som den innehåller, kommer tvillingmanuskriptet i det medföljande föremålet inte att lugna skeptiker. Många säger att det som behövs nu är en oberoende vetenskaplig ansträngning för att fastställa vad som verkligen hände i Kina, som börjar med några hårda bevis på att de redigerade flickorna existerar.

Den första biten av data vi behöver ha är verifiering från myndigheter i Kina att dessa tjejer JK [Han] säger att han modifierade existerar. Så vitt jag vet har ingen sagt att vi tog en droppe blod och verifierade det CCR5 redigera, säger Dana Carroll, en genredigeringsforskare vid University of Utah. Det skulle vara enkelt att göra - väldigt okomplicerat. Det jag vill veta är om han gjorde det.

Huruvida det skulle hända - eller om tvillingarna ska lämnas ifred och kanske aldrig ens få veta att de var föremål för ett ökänt experiment - är en fråga om debatt. Utan en robust offentlig granskning av Hes befintliga vetenskapliga påståenden och data är det svårare att säga vilket ansvar den kinesiska staten har för att övervaka barnen och göra sina upptäckter kända. Att tillåta alla forskare att se Hans manuskript kan påverka om eller på vilket sätt man bäst kan följa upp tvillingarnas hälsa, säger Church, inklusive huruvida sådan uppföljning bör uppmuntras eller inte.

Han hade omfattande planer för den här typen av uppföljning, enligt diskussionsdelen i hans manuskript - en sista del av ett dokument där forskare kan spekulera och skissera nästa steg. I det avsnittet beskrev författarna sin plan för att ytterligare bekräfta om flickorna är resistenta mot HIV.

I själva verket hade de ingen bekräftelse till att börja med, men de hade för avsikt att samla bevis. De planerade att göra det genom att ta blod från flickorna och exponera deras T-celler, en del av immunsystemet, för viruset och observera om dessa celler stod emot det. Och eftersom de såg ett behov av att övervaka eventuella långsiktiga konsekvenser av genomredigering, tänkte de övervaka tvillingarnas hälsa i 18 år, eller tills de blev vuxna. Faktum är att de hade planerat att betala för privat sjukförsäkring fram till den tiden. Var han än är nu, och vad han än gör, verkar det osannolikt att han kommer att kunna slutföra experimentet.

Med rapportering av Michael Standaert

Rättelse: Världshälsoorganisationen studerar den roll som vetenskapliga whistleblowers spelar i genomredigering men har inte föreslagit någon specifik mekanism. En tidigare version av den här artikeln sa felaktigt att WHO utvecklade planer för en hotline.

Dölj