211service.com
Varför kan fladdermöss flyga när möss inte kan?
Sedan den första knockout-musens födelse 1989 har målinriktning och förändring av specifika gener hos möss blivit en av de vanligaste metoderna inom genetik. Genom att låta forskare observera konsekvenserna av att slå ut individuella gener, har tekniken varit avgörande för att tolka betydelsen av det mänskliga genomet, som är 95 procent identiskt med vår murina kusin. Geninriktning har gjort det möjligt för forskare att bygga modeller av mänskliga sjukdomar och belysa de biologiska processer som gör att alla organismer tickar. (För en fullständig beskrivning av tekniken, ladda ner denna PDF .)
Knockoutforskare: Mario Capecchi från University of Utah, medvinnare av årets Nobelpris i fysiologi eller medicin.
Tidigare i veckan erkände Nobelförsamlingen i Sverige vikten av geninriktning genom att tilldela den Nobelpriset i fysiologi eller medicin till tre vetenskapsmän vars arbete var grundläggande för dess utveckling: Mario R. Capecchi , vid University of Utah, i Salt Lake City; Martin J. Evans , vid Cardiff University, i Wales; och Oliver Smithies , från University of North Carolina vid Chapel Hill. I efterdyningarna av tillkännagivandet pratade Capecchi, 70, med Teknikgranskning om tekniken som gav honom vetenskapens mest prestigefyllda pris och de genetiska mysterier som han hoppas kommer att hålla honom kvar i labbet i många år framöver.
Teknikgranskning : Teknik för geninriktning har belyst otaliga biologiska mysterier. Vilka är några av de största genetikfrågorna kvar att besvara?
Mario Capecchi: De flesta genetiska studier har begränsats till organismer som jäst, bakterier, maskar, flugor, möss och zebrafiskar. Tyngdpunkten har alltid legat på vad de har gemensamt, men jag tror att skillnaderna mellan organismer kommer att vara lika viktiga som likheterna. Naturligtvis är det mycket svårare att studera. Skillnaderna mellan arter av däggdjur eller bakterier är extrema.
Multimedia
En grafik som visar hur geninriktning fungerar.
Lyckligtvis kan vi nu sekvensera ett genom som är lika komplext som vårt eget på några månader. Det kommer att vara trivialt om några år att generera enorma mängder genetisk information om olika arter. Det som saknas är ett sätt att sätta den informationen i en funktionell ram. Vad betyder alla dessa genetiska skillnader? Vad gör en val till en val och en mus till en mus?
BARN : Försöker du svara på den här frågan i ditt labb?
MC: Ja. Jag tror att mycket evolution uppstår från additiva mutationer snarare än förlust av egenskaper. En gen dupliceras i genomet, och sedan utvecklar en kopia en ny funktion medan den ursprungliga genen lämnas intakt. Att börja med ett intakt genom och lägga till det, jag hoppas att det som kommer att dyka upp är något som förvärvades under evolutionen.
Vi kommer att använda musen som ett slags surrogat för att förstå fladdermöss. Varför kan de flyga och ekolokalisera medan en mus av samma storlek inte kan? Vi hoppas kunna skapa en samling möss där en hel uppsättning fladdermusgener finns representerade.
BARN : Wow. Hur gör man det? Lägger du in varje fladdermus-gen i olika stammar av möss en efter en?
MC: Nej, det skulle kräva att man tillverkar ungefär 25 000 musstammar och det skulle bli alldeles för dyrt. Istället kommer vi att överföra stora bitar av fladdermusgenomet till möss. Om vi ser en signal – till exempel mössen har olika kapacitet – så kan vi bryta ner den gen för gen.
BARN : Varför fladdermöss?
MC: De är identiska i storlek med möss och har liknande fysiologi, såsom hjärtfrekvens och kroppstemperatur. Så vi tror inte att det kommer att finnas en nivå av inkompatibilitet som skulle döda mössen. Men vi valde också fladdermöss eftersom vi vet hur enormt olika de är från möss. Deras ekolokalisering är nästan lika bra som vår syn. De kan särskilja saker på en submillimeterskala.
BARN : Kan detta tillvägagångssätt verkligen belysa något så komplext som ekolokalisering, som förmodligen involverar många gener?
MC: Vi förväntar oss verkligen inte att skapa möss som kan flyga eller ekolokalisera. Men dessa förmågor har individuella komponenter som vi kan studera – de olika komponenterna i hörselsystemet, till exempel.
Det är också troligt att dessa funktioner inte är så komplexa som vi trodde. Det är möjligt att utveckla mycket komplexa saker med bara några få gener. Det finns två grupper av fladdermöss: megabats och mikrofladdermöss. Folk trodde ursprungligen att megabats utvecklades från primater eftersom deras hjärna ser mer ut som en primats hjärna, medan mikrobats hjärnor ser mer ut som gnagarhjärnor. Men sekvenseringsstudier visar att båda typerna är relaterade till gnagare. Det visar att det är möjligt att utveckla en hjärna som ser histologiskt ut som vår på mycket kort tid.
Dessutom har megabats ett visuellt system som är mer likt vårt än gnagares. Vi bearbetar olika aspekter av det visuella landskapet, såsom färg och rörelse, i olika delar av hjärnan och slår sedan ihop det på något sätt till en bild. Möss har ett mycket enklare system. Megabats är fruktätare och var därför tvungna att urskilja färgen på mogen frukt, precis som våra förfäder gjorde. Det faktum att denna förmåga utvecklades så snabbt hos fladdermöss säger mig att bara en handfull gener är ansvariga.
Naturligtvis planerar jag projekt som kommer att ta 20 år att slutföra. Men jag är alltid optimistisk om forskningen och hur länge jag kommer att leva! Jag tror att du håller dig ung genom att använda din hjärna, så jag tänker fortsätta använda den.