211service.com
Varför celler dör
I många år har biologer vetat att celler dör vid förutsägbara punkter under utvecklingen: grodyngel tappar svansen och blir grodor; mänskliga foster tappar väven mellan fingrar och tår under prenatal utveckling. Men mycket lite var känt om mekanismen tills Robert Horvitz '68 och andra forskare identifierade och beskrev processen med programmerad celldöd. Deras arbete gav dem 2002 Nobelpriset i fysiologi eller medicin.
Vid den tiden [Horvitz började sin forskning] trodde de flesta forskare att celler dog för att de inte hade något val, säger Craig B. Thompson, ordförande för avdelningen för cancerbiologi vid University of Pennsylvania. Forskare trodde att celler dog när de berövas syre eller skadades av något i sin miljö.
Med utgångspunkt i det preliminära arbetet av Sydney Brenner och John E. Sulston, forskarna som han delade förra årets Nobelpris med, identifierade Horvitz specifika gener som utlöser celldöd i cellerna i en millimeterlång jordlevande nematod med namnet Caenorhabditis elegans . Utan närvaron av dessa gener, fastställde Horvitz, skulle vissa celler kunna leva på obestämd tid. I efterföljande studier visade han att liknande gener finns hos människor.
Det förändrade allt, säger Thompson. Det visade sig att dessa celler väljer att eliminera sig själva. I huvudsak begår de självmord. Genom att bevisa den genetiska komponenten kunde Horvitz visa att programmerad celldöd är en normal, grundläggande och kontrollerad biologisk process i celler.
Horvitz väg till Nobel var inte helt förutsägbar. Som en MIT-student hade han huvudämne i matematik och ekonomi. Men, sa han till MIT-gemenskapen i en föreläsning på campus i höstas, det var sent 60-tal och jag ville göra något annorlunda.
För honom innebar något annat att flytta över staden för att doktorera i biologi vid Harvard Universitys labb av James Watson, som tillsammans med Francis Crick hade upptäckt DNA:s struktur och bekräftat att den innehåller ärftlig information. Watson samarbetade med två andra forskare i sitt labb, Wally Gilbert och Klaus Weber. Horvitz minns att trojkan var otroligt stimulerande. Deras kombinerade träning gjorde mig orädd att närma mig något nytt problem i vilket sammanhang som helst, säger han. Horvitz upprätthöll denna mentalitet under hela sin postdoktorala stipendium, som han startade 1974 under Sydney Brenner vid Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology i Cambridge, England.
Att gå med i Brenners labb var ett naturligt val för Horvitz. Brenner hade krediterats för att ha insett att på grund av dess enkelhet, C. elegans ger en idealisk modell för att studera celldifferentiering och organutveckling. Den vuxna nematoden omfattar endast 959 celler; den växer från ägg till mognad på bara tre dagar; och eftersom det är transparent är det lätt att övervaka under ett mikroskop. Horvitz ville studera nervsystemet genom genetik. Utsikten att kombinera genetik och neurobiologi i början av 1970-talet lämnade väldigt få alternativ, och det jag hade hört om Sydney och hans maskar, säger han, var mycket tilltalande.
John Sulston hade gått med i Brenners labb 1969. I samarbete med Horvitz kartlade Sulston hela celllinjen - från det befruktade ägget till den vuxna organismen - av C. elegans . Med kartan kunde Sulston visa att den vuxne C. elegans innehåller alltid exakt 959 celler. Dessutom, varje C. elegans genererar exakt 1 090 celler under sin livstid. Det betyder att i varje nematod följer samma 131 celler exakt samma väg och dör vid exakt samma tidpunkt i livet. Horvitz säger att hans Nobelarbete började som en strävan efter att upptäcka hur och varför dessa celler dör.
1978 återvände Horvitz till MIT som biträdande professor i biologi och fortsatte att bygga vidare på sitt tidiga arbete med generna från C. elegans . Han upptäckte generna Ced-9, Ced-4 och Ced-3, och tillsammans med andra i sitt labb bestämde han deras genetiska väg: Ced-3 är mördaren; Ced-4 fungerar genom att trigga Ced-3 att döda; och Ced-9 är en skyddsgen. När Ced-9 är påslagen stoppar den Ced-4 från att trigga Ced-3. Ännu mer anmärkningsvärt, Horvitz insåg att den programmerade celldödsvägen i grunden är densamma i mer komplexa organismer.
Horvitz publicerade sitt första papper som beskrev den vägen i C. elegans 1986, men det var i början av 1990-talet, när hans labb kunde påvisa existensen av mänskliga motsvarigheter till C. elegans gener, att läkemedelsföretag började undersöka den terapeutiska potentialen i Horvitz forskning.
Fältet har verkligen tagit fart under de senaste 10 åren, sa Junying Yuan, en före detta Harvardstudent som var en av Horvitz rådgivare i sitt labb. Nu är professor i cellbiologi vid Harvard Medical School, Yuan, säger: När jag publicerade min avhandling i Bobs labb 1993, publicerades det kanske 100 artiklar det året om programmerad celldöd. Nu är det mer som 100 per vecka.
Oavsett vilken inverkan hans upptäckter kan ha på behandlingen av sjukdomar, har Horvitz arbete redan påverkat hur utvecklingsbiologer tänker på cell- och vävnadsutveckling. Han har visat att programmerad celldöd är en fundamental, genetiskt kontrollerad biologisk process, och hans upptäckt att programmerad celldöd följer nästan samma process i alla slags organismer visar principen om biologisk universalitet.
I sin föreläsning på campus i höstas påpekade Horvitz, nu David H. Koch professor i cancerbiologi vid institutet, att oavsett om organismen är en mask, fruktfluga, jäst eller människa, så finns det gener och genvägar i alla av oss som är slående lika.