Vaccinet som nästan inte var det

Hösten 1998 verkade rotavirus, en ledande orsak till svår barndomsdiarré, redo att gå vägen för mässling och röda hund, virussjukdomar som till stor del besegrades av administrering av barnvacciner. Wyeth hade precis fått sitt RotaShield-vaccin godkänt av U.S. Food and Drug Administration (FDA), och det var redo att börja påskynda virusets nedgång.

Rotavirus är en världsomspännande sjukdom: nästan alla barn utsätts för det vid fem års ålder. Varje år i USA läggs 50 000 personer (främst barn) in på sjukhus med rotavirus-inducerad diarré och uttorkning, och mellan 20 och 40 dör. I fattiga länder är bilden mycket dystrare. Av två miljoner dödsfall som kan hänföras till diarré över hela världen varje år orsakas över en halv miljon av rotavirus. Ett framgångsrikt rotavirusvaccin skulle ha en enorm inverkan på världens hälsa.

Den här historien var en del av vårt juninummer 2005

• Se resten av frågan
• Prenumerera

I kö bakom Wyeth stod SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline, eller GSK) och Merck. Båda företagen hade egna vaccinprogram och var ivriga att slåss ut med Wyeth om rättigheterna till en enorm världsomspännande marknad. Men en till synes mindre utveckling i Wyeths kliniska prövningar förebådade svåra tider. Fem fall av intussusception inträffade bland de 10 000 mottagarna av vaccinet under kliniska prövningar i USA och Finland. Intussusception är ett behandlingsbart men potentiellt dödligt tarmtillstånd där en del av tarmen glider in i nästa, som ett hopfällbart teleskop. Fallen hindrade inte FDA från att godkänna vaccinet, men den potentiella bieffekten noterades i vaccinets förpackning.

Under de kommande nio månaderna verkade Wyeths investering ge bra utdelning. Vid 38 dollar per dos, med en tredosregim, anslöt sig RotaShield till det amerikanska schemat för rutinmässiga barnvaccinationer för 1999, och omkring en miljon spädbarn fick vaccinet. Men i maj 1999 rapporterades 10 fall av intussusception till Vaccine Adverse Event Reporting System, som är gemensamt sponsrat av FDA och U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC-tjänstemän undersökte saken, och en analys visade på Wyeths värsta rädsla: sällsynta fall av intussusception, uppskattad till ett av 2 500 barn som vaccinerats. (Ungefär ett år senare var den bästa uppskattningen en på 10 000.) En tillräckligt sällsynt biverkning – men i ett land där endast 20 till 40 personer kommer att dö varje år av komplikationer av rotavirusinfektion, ansåg CDC att det var en oacceptabel risk. I juli 1999 avbröt Wyeth distributionen av vaccinet. I oktober drog en rådgivande kommitté för CDC tillbaka sin rekommendation att RotaShield skulle inkluderas i vaccinationsprogram.

Fyndet ledde till en kris hos GSK, som hade ett långvarigt intresse för ett rotavirusvaccin, samt en tradition av att sälja produkter till utvecklingsländer. Företaget hade försökt utveckla ett rotavirusvaccin på 1980-talet baserat på en bovin stam av rotavirus, men nedslående resultat fick ledningen att flytta sin FoU-tyngd till en investering i ett hepatit E-program. Men Wyeths uppenbara framgång med RotaShield ledde till förnyat intresse, och 1997 ingick GSK ett avtal med Avant Immunotherapeutics som säkrade rättigheterna att marknadsföra ett vaccin som ursprungligen utvecklades av Richard Ward vid Cincinnati Children's Hospital Medical Center, baserat på ett urval av en försvagat humant virus isolerat från ett Cincinnati-barn.

Liksom Wyeth hade GSK tänkt att introducera sitt vaccin (som så småningom skulle få namnet Rotarix) på den amerikanska marknaden. Men intussusceptionsproblemet utgjorde ett stort hinder. Sällsynta biverkningar är extremt svåra att upptäcka; för att säkerställa att fall av intussusception antingen inte inträffade eller bara var tillfälligheter, skulle GSK behöva genomföra mycket stora kliniska prövningar. Innan RotaShield sökte vaccinutvecklingen inte rutinmässigt efter sådana sällsynta biverkningar. Ändå hade GSK redan investerat miljoner i rotavirusvaccinet, och dess chefer ville inte ge upp så snabbt, särskilt i ljuset av den världsomspännande marknaden för ett vaccin.

När CDC drog tillbaka sin rekommendation för RotaShield i oktober 1999, visste GSK att det stirrade på en plötsligt förhöjd kostnad för sina egna kommande kliniska prövningar. Företaget hade redan inlett diskussioner med FDA om att ansöka om godkännande, och det höll på att slutföra de småskaliga kliniska fas I-prövningarna avsedda att visa vaccinets säkerhet. Dessa försök var alldeles för små för att visa sällsynta biverkningar som intussusception. Om det någonsin funnits en tid att minska sina förluster så var det här – innan dyra, storskaliga kliniska prövningar lanserades. Vi hade lätt kunnat sluta, säger Beatrice De Vos, chef för världsomspännande medicinska frågor på GSK Biologicals, det Belgienbaserade dotterbolaget till GSK som hanterar Rotarix.

Vi hade ganska tur
Men GSK hittade två skäl att inte sluta. Först fastställde företaget att tester sannolikt inte skulle avslöja en risk för intussusception, eftersom dess kandidatvaccin var helt annorlunda än Wyeths. Det viktigaste är att GSK:s vaccin var baserat på en mänsklig stam, medan Wyeths var ett rhesusapa-rotavirus som är genetiskt framställt för att bära ytproteiner som representerar det mänskliga viruset. GSK spekulerade i att vaccinvirusets icke-mänskliga natur kunde vara källan till intussusceptionproblemet. Vi började titta i litteraturen för att försöka ta reda på om det fanns någon möjlig koppling mellan naturlig infektion [med humant rotavirus] och tarmsvamp, säger De Vos. Det fanns absolut inga bevis [för en sådan länk]. Den nyheten hjälpte till att övertyga den högsta ledningen att fortsätta med utvecklingen.

Den andra fördelen med GSK:s vaccin var att det var mycket enklare än Wyeths vaccin, eftersom det bara riktade sig mot en stam av rotavirus. Stammar definieras av den kemiska naturen hos nyckelproteiner som utgör det yttre skalet av ett virus. När ett virus av en viss stam kommer in i människokroppen känner immunsystemet igen det och startar ett antikroppssvar. Fyra stammar står för så mycket som 96 procent av rotavirusinfektionerna runt om i världen. Wyeths vaccin inkorporerade alla fyra av dessa stammar, vilket gav det en bredare täckning av rotavirus som helhet än GSK:s vaccin, men som också kom med säkerhetsnackdelar. Varje inkorporerad stam kräver ytterligare en dos av virus under vaccinberedningen, så att injektion av ett vaccin med fyra stammar utsätter ett barn för fyra gånger mängden virus. Det gör också potentiella säkerhetsproblem svårare att spåra, eftersom vaccinberedningen är mer komplicerad.

Ingen av dessa frågor övervägdes starkt när GSK först licensierade sitt vaccin, eftersom Wyeths vaccin redan hade godkänts och verkade på god väg att bli en framgång. Vi hade rätt tur, säger De Vos. Men GSK:s beslut att rikta in sig på bara en serotyp med sitt vaccin var inte utan goda skäl. Den enda stam av rotavirus som företaget riktade sig mot orsakade 75 procent av infektionerna världen över. Och även om Rotarix bara riktade sig mot en uppsättning ytproteiner, visade kliniska prövningar att vaccinet också gav skydd mot andra viktiga stammar. Det här är ett välkänt fenomen med virus, säger De Vos.

Medan GSK gick framåt med sina förberedelser, höll man noga koll på händelser utanför sina väggar. I februari 2000 kallade Världshälsoorganisationen (WHO) till ett möte för att diskutera framstegen med rotavirusvacciner, inklusive RotaShield, för utvecklingsländer. Till mångas förvåning var vissa hälsoministrar vid mötet, efter att ha övervägt bevis från Wyeths kliniska prövningar och studierna efter marknadsföring, ovilliga att använda RotaShield i sina länder. De Vos tror att problemet kan ha härrört från det faktum att ett vaccin ofta framkallar starkare immunsvar från barn i utvecklade länder än i utvecklingsländer, möjligen på grund av skillnader i näring. Wyeth genomförde de flesta av sina kliniska studier i USA och Finland. På grund av det hade hälsoministrarna från utvecklingsländerna ingen tillförlitlig information för att godkänna användningen av RotaShield i sina egna länder.

WHO-mötet var ytterligare ett slag för RotaShield, men det representerade en möjlighet för GSK. WHO-tjänstemän träffade GSK kort därefter för att be företaget att utveckla Rotarix för både utvecklade länder och utvecklingsländer parallellt. De ville inte att det som hände med Wyeths vaccin – där det inte fanns några data för utvecklingsvärlden – skulle hända igen, säger Deborah Myers, chef för externa och statliga frågor och offentliga partnerskap på GSK Biologicals. En sådan expansion representerade en mycket större marknad än USA och Europa, men det skulle också kräva utökade kliniska prövningar och högre kostnader, och därmed större ekonomisk risk. WHO:s önskan om en tvåspårsvaccinlansering flög också inför vad De Vos kallar klassisk vaccinutveckling, där företag introducerar ett nytt vaccin i utvecklade länder till höga priser, och sedan säljer vaccinet till underutvecklade länder till en reducerad kostnad.

Att introducera ett vaccin samtidigt till utvecklade och utvecklande marknader krävde att GSK anpassade sitt tänkande, men en utveckling utifrån bidrog till att göra ekonomin med att ta vaccin till fattiga länder mer genomförbart. Icke-statliga organisationer (NGOs) höll på att bli en alltmer potent ekonomisk kraft i utvecklingsvärlden. Bill och Melinda Gates Foundation började ge stora bidrag, särskilt till Global Alliance for Vaccines and Immunizations (GAVI), ett partnerskap mellan den privata och den offentliga sektorn som lanserades 2000 för att främja den utbredda användningen av vacciner. Detta inflöde av pengar representerade ett uppsving för de befintliga icke-statliga organisationerna och andra köpare av vaccin i utvecklingsländer, såsom statliga immuniseringsprogram och olika länders privata sektorer. (I december 2004 hade GAVI betalat ut över 532 miljoner USD för vacciner, förnödenheter och support.) 2003 tillkännagav GAVI att rotavirus var en av dess två vaccinprioriteringar och sådde sitt Rotavirus-vaccinprogram med 30 miljoner USD.

Uppmuntrad av den nya köpkraften hos icke-statliga organisationer, slutförde GSK kliniska prövningar i fas II och fas III för att bevisa vaccinets effektivitet i Finland och flera utvecklingsländer, inklusive Brasilien, Mexiko och Venezuela. Dessa försök finansierades helt av GSK. Resultaten tillkännagavs i oktober 2004. Rotarix var 85 procent effektivt för att förebygga svår rotavirus-inducerad diarré i Finland och 86 procent effektivt i de latinamerikanska länderna. GSK gör ytterligare försök i Sydafrika och Bangladesh med stöd från WHO, CDC och andra organ för att fastställa Rotarix effektivitet i dessa fattiga länder.

De positiva resultaten i Latinamerika gav Rotarix en till synes ljus framtid i utvecklingsländerna, men ytterligare en kursjustering var på väg. Vid ett offentligt möte i september 2001 diskuterade National Vaccine Advisory Committee den urvalsstorlek som skulle krävas för att eliminera risken för intussusception. Efter mötet och en del intern diskussion beslutade GSK:s ledning att vända hela det klassiska vaccinutvecklingsparadigmet på huvudet och slopa sin plan att göra parallella introduktioner i USA och utvecklingsländer, och fokusera enbart på det senare. Företaget skulle inte gå närmare in på vad som sades vid FDA-mötet, men GSK planerar fortfarande att göra en introduktion i USA efter det att det fortsätter i utvecklingsländer och Europa, som man hoppas kommer att godkänna en Rotarix-licens i början av 2006. GSK hoppas också att klinisk försök i utvecklingsländer kommer så småningom att hjälpa till att övertyga FDA om vaccinets säkerhet.

Att ta sig till marknaden
I juli 2004 godkändes Rotarix för användning i Mexiko, där ett av 50 barn är inlagt på sjukhus för rotavirusinfektion, och GSK introducerade vaccinet på privata marknader i landet i januari 2005. Det började med att leverera vaccinerna till barnläkare. Även om företaget inte kommer att avslöja försäljningssiffror är de i linje med förväntningarna, säger Pierrick Rollet, chef för livscykelhantering. Företaget förväntar sig också att den mexikanska regeringen snart beslutar att inkludera vaccinet i sitt allmänna vaccinprotokoll. Efter Mexiko planerar GSK att introducera vaccinet till andra länder i Latinamerika samt Asien i år och nästa år. Under tiden är den redan licensierad i Dominikanska republiken och Kuwait, och GSK håller på att skaffa licenser för den i 25 andra länder, enligt Myers.

I strävan efter att öppna upp en så bred marknad som möjligt för Rotarix, gör företaget en komplex dans med internationella organ och nationella hälsomyndigheter. GSK:s främsta mål är att få GAVI att godkänna Rotarix för finansiering. Men för att göra det måste GSK först få WHO:s välsignelse, för det är en förutsättning för att UNICEF ska köpa vaccinet, och UNICEF är upphandlingsorganisationen för GAVI. När GAVI godkänt vaccinet kan enskilda länder göra en begäran om att få finansiering för vaccinköp. Även då måste vaccinet godkännas för användning av varje land. Om processen låter komplicerad, är det för att den är det. Detta är det första vaccinet [som inte tidigare godkänts för användning i utvecklade länder] som GAVI kommer att överväga för berättigande till finansiering. De försöker avgöra vad processen är. Vi väntar på instruktioner om hur vi ska gå vidare, säger Myers.

Medan de väntar på dessa åtaganden planerar GSK att introducera vaccinet på privata marknader. Oavsett resultatet av förhandlingarna med GAVI och andra, är GSK djupt engagerad i Rotarix. Vi har inte råd att backa nu. Jag tror att huvuddelen av investeringen är gjord, säger De Vos. Faktum är att GSK nyligen färdigställde en tillverkningsanläggning för 450 miljoner euro (cirka 550 miljoner USD) i Belgien som främst producerar Rotarix.

GSK är inte ensam i sin strävan. Merck fortsatte att utveckla sitt rotavirusvaccin när RotaShield drogs tillbaka från den amerikanska marknaden i juli 1999. Baserat på ett bovint rotavirus som, liksom RotaShield, är konstruerat för att inkludera ytproteiner från dominerande humana rotavirusstammar, har Mercks vaccin klarat sig bra i försök i USA stater och Finland. Merck hoppas kunna introducera den till USA och Europa i år eller nästa år.

Rotarix slutgiltiga framgång återstår att se, men Myers ser det som en modell för GSK:s framtid och framtiden för vaccinindustrin. Lanseringen har också gett GSK lektioner om hur man bäst kan få ut ett vaccin på marknaden i utvecklingsvärlden. Till att börja med anser Myers att det inte fanns tillräcklig offentlig utbildning som förberedelse för vaccinets introduktion. De flesta mammor förstår att deras barn har diarré, men de vet inte om rotavirus och vilken inverkan viruset kan ha på deras barns hälsa, säger hon. I efterhand skulle GSK också ha påbörjat prekvalificeringsprocessen med WHO tidigare – innan de sökte licenser i enskilda länder – för att förhindra ett uppehåll efter att licenser beviljats.

En framväxande modell för Pharma
GSK har mer än 25 produkter i sin pipeline, varav en tredjedel är för sjukdomar som är allvarliga problem i utvecklingsländerna, säger Myers. Det ena är ett malariavaccin, som avslutade fas II-prov i Moçambique i oktober 2004. Företaget gör försök för att se hur väl det fungerar när det administreras med andra vacciner till barn yngre än ett år, som är mest mottagliga. GSK hoppas kunna gå in i de kritiska fas III-studierna i slutet av 2006 eller början av 2007, vilket om det lyckas skulle sätta vaccinet i utvecklingsländerna tidigast 2009. Företaget kan dock inte säga säkert vad strategin för att introducera malariavaccinet kommer att vara, eftersom det utvecklar vaccinet med partners.

Ändå förväntar sig Myers att Rotarix-upplevelsen ska upprepas på GSK: Vi har gjort det klart att denna strategi inte bara är en engångsföreteelse. Det kan vara goda nyheter för fattiga länder. Den traditionella modellen att utveckla ett läkemedel eller vaccin och få tillbaka kostnaderna i den utvecklade världen innan man introducerar det längre bort gör att de flesta av världens befolkning är i fara. Myers förväntar sig att andra företag följer GSK:s ledning när det gäller att snabbt introducera vacciner och läkemedel till försummade områden. Det är något som kommer att behövas, och vi måste ta reda på de problem och hinder som måste övervinnas för att få vaccin så snabbt som möjligt till de människor som behöver dem, säger hon.

Dölj