Upptäcka cancer förr

De individuella öden för de 1,3 miljoner amerikaner som diagnostiserats med cancer i år kommer till stor del avgöras av en enkel faktor: i vilket skede upptäcktes sjukdomen?

Äggstockscancer är ett skrämmande exempel. På grund av dess vaga symtom ignoreras den vanligtvis eller feldiagnostiseras, ibland i flera år. 80 procent av patienterna upptäcker inte att de har det förrän det har spridits utanför äggstockarna. På den punkten är det vanligtvis obotligt; endast en av tre patienter överlever fem år efter diagnosen. Å andra sidan kan kirurgi bota 90 procent av patienterna vars cancer upptäcks medan de fortfarande är begränsade till äggstocken. Även notoriskt dödliga cancerformer i lungan och bukspottkörteln är allt annat än en dödsdom, om de upptäcks tillräckligt tidigt. Cancer kan nästan alltid botas med enkla, klassiska kirurgiska tekniker, om de upptäcks tidigt, säger Bert Vogelstein, en molekylär genetiker vid Howard Hughes Medical Institute vid Johns Hopkins.

Den här historien var en del av vårt julinummer 2004

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Problemet är naturligtvis att cancer, som börjar med bara några få avvikande celler, till sin natur är svåra att diagnostisera tidigt. Under de senaste åren har dock en ny metod dykt upp som lovar att leverera enkla blodprov som identifierar de avslöjade molekylära profilerna för olika cancerformer enkelt och exakt. Det har länge varit känt att cancer lämnar spår i blodet, men dessa antydningar är förvirrande och tvetydiga. Blodet tränger igenom varje vävnad i din kropp, 60 gånger i sekunden, och slår igenom det, säger National Institutes of Health-patolog Lance Liotta. Du kan föreställa dig att det skulle finnas fragment av vad som händer i varje cell och varje vävnad, som hamnar i cirkulationen.

Proteinprofilering

Rutinmässig screening för de flesta typer av cancer finns inte idag. Med några få viktiga undantag har cancerscreening varit ett misslyckande; till och med allmänt godkända metoder, såsom självundersökningar av bröst och testiklar och mammografi, har hamnat under eld. Dessa tester missar för många cancerformer och tar upp för många falska positiva, misstänkta fynd som visar sig vara godartade. Resultatet: mycket oro, många onödiga biopsier och utforskande operationer – och relativt få botemedel.

De få befintliga blodproverna för cancer är inte bättre. Ta till exempel PSA, testet för prostatacancer, och CA-125, för äggstockscancer. Båda är uppkallade efter proteinerna de letar efter, och båda är fruktansvärda. PSA, som American Urological Society rekommenderar att erbjuda alla män över 50 år, missar ungefär en tredjedel av patienterna med cancer, säger David Sidransky, cancerforskare vid Johns Hopkins, och den kallar felaktigt patienter som är positiva med PSA för att ha cancer för ca. en tredjedel av tiden. För äggstockscancer ser bilden ännu värre ut. Endast ungefär hälften av patienterna med äggstockscancer i tidigt skede visar förhöjda CA-125-nivåer, och frekvensen av falska positiva är hög, eftersom vissa godartade tillstånd orsakar överproduktion av proteinet. Som ett resultat är CA-125 endast godkänd för övervakning av progression eller återfall av äggstockscancer, inte för screening.

George Wright, en cellbiolog vid Eastern Virginia Medical School i Norfolk, har tillbringat hela sin forskarkarriär på mer än 40 år med att försöka hitta bättre diagnostiska markörer för tidig upptäckt av cancer. Han har förstås varit frustrerad. Kanske en proteinbiomarkör som [vi] upptäckte skulle upptäcka 20 till 30 procent, inte 100 procent, av cancersjukdomarna, säger Wright. Lika värdelösa är markörer som felaktigt diagnostiserar friska människor som sjuka, oavsett hur många cancerformer de avslöjar. För att vara användbar för rutinscreening måste ett blodprov för cancer vara nästan perfekt.

1998 läste Wright en artikel i en branschtidning om ett bioteknikföretag i Kalifornien som tittade på proteinmönster; plötsligt verkade det nästan perfekta testet möjligt. Det Fremont-baserade företaget, Ciphergen Biosystems, hävdade att några droppar blod kunde avslöja hundratals proteiner samtidigt, när de analyserades med ett standardlaboratorieinstrument som kallas en masspektrometer. Proteinerna är dock inte explicit identifierade; istället skriver maskinen ut ett mönster av skarpa toppar och dalar, där varje topp representerar blodnivån av något okänt protein. Ciphergen trodde att en jämförelse av resultaten från cancerpatienter med de från friska försökspersoner kunde hjälpa sökandet efter cancerbiomarkörer, eftersom många proteiner överproduceras i tumörceller. Rätt identifierade och studerade kan dessa proteiner leda till bättre cancertester. Men Wright hade en ännu djärvare idé: själva mönstren kan ge en färdig signatur för cancer. Strategin att använda mönster, om den fungerade, skulle avskaffa år, till och med decennier, av tiden som krävs för att skapa ett test, eftersom det skulle eliminera behovet av att identifiera de individuella proteinerna och perfekta sätt att upptäcka dem.

Wright misstänkte också att tester baserade på cancerproteinprofiler kunde fingeravtrycka cancer mer exakt än något protein. De skulle vara mer effektiva än allt som fanns tillgängligt, minns han att han berättade för Ciphergens VD, som var skeptisk. Men Wright köpte en Ciphergen-maskin i januari 1999 och började själv leta efter inkriminerande mönster.

Skissa en lösning

Wright var inte ensam. Ungefär när han började sitt arbete inträffade samma tillvägagångssätt för NIH:s Liotta och US Food and Drug Administration-forskaren Emanuel Petricoin. Petricoin och Liotta visste att cancer, på cellnivå, genererar en kakofoni av förändringar, både i tumörvävnaden och i den normala vävnaden som omger den. Denna komplexitet verkar ogenomtränglig. Men duon trodde att de kunde utnyttja just den komplexiteten för att generera ett cancerfingeravtryck från spår av sjukdomen som cirkulerade i blodet.

Liksom Wright använde Petricoin och Liotta ett Ciphergen-system för att generera proteinprofiler från blodprover. Deras tidiga försök att hitta cancermönster misslyckades dock eftersom de helt enkelt försökte jonglera med för mycket information. Sedan, i juni 1999, dök en lösning upp. Petricoin och hans vän Peter Levine, en advokat i Maryland med bakgrund inom dataanalys, pratade om problemet under brunch; Levine föreslog att man skulle använda algoritmer för mönsterigenkänning för att förstå den enorma mängden data. Levine, som hade övervägt att använda sådana algoritmer för att analysera trender på aktiemarknaden och handel med råvaror, skissade på canceridén på en servett. På ungefär fem minuter insåg vi båda att detta skulle vara ett riktigt fascinerande tillvägagångssätt, minns Petricoin.

Så de testade det tillsammans med Ben Hitt, en mjukvaruingenjör som lånade de nödvändiga algoritmerna från teorin om artificiell intelligens. Faktum är att cancermönster uppstod, och år 2000 grundade Levine och Hitt Correlogic Systems för att utveckla blodtester för cancer. I början av 2002 publicerade forskarna resultat i den brittiska medicinska tidskriften Lansett , vilket visar att de kan använda ett specifikt proteinmönster för att upptäcka äggstockscancer. Deras test identifierade korrekt 50 av 50 kvinnor med cancer och fick korrekt negativa poäng för 63 av 66 opåverkade kvinnor. Senare med namnet OvaCheck, lovade det att vara det första blodprovet tillräckligt noggrant för att användas för allmän äggstockscancerscreening. I slutet av 2002 hade Correlogic licensierat OvaCheck till två stora kommersiella laboratorier och planerade en produktlansering 2004.

Samtidigt gick Wrights grupp i Virginia också framåt. Med hjälp av en annan algoritm visade molekylärbiologen John Semmes från Wright och Eastern Virginia att ett proteinmönster kunde skilja prostatacancer från ett vanligt icke-canceröst tillstånd, benign prostatahypertrofi, i 25 av 30 fall. PSA-testet kan däremot inte skilja de två tillstånden åt.

Medan Wright betonar att resultaten är preliminära, fortsätter tekniken att gå mot kommersialisering. En stor inledande prövning på många vårdcentraler bör avslutas om ungefär ett år; ett slutgiltigt valideringsprov kommer att avslutas, om allt går bra, 2006. Och Eastern Virginia har redan licensierat sin teknologi till ett hemligt företag för eventuell utveckling till ett fullständigt diagnostiskt test.

Skräpvetenskap?

Med tanke på insatserna är ett försiktigt tillvägagångssätt vettigt. Faktum är att Correlogic, som har utvecklat sin teknik mycket mer aggressivt än Eastern Virginia-gruppen, drabbades av ett kritiskt bakslag i vintras. I september 2003 tillkännagav Correlogic vid årsmötet för Ovarian Cancer National Alliance, en patientförespråkande grupp, att OvaCheck skulle finnas på marknaden i början av 2004. Men i februari lades marknadsföringsplanerna på is när FDA meddelade Correlogic och dess två partner att testet kan behöva regulatoriskt godkännande - något som vanligtvis inte krävs av diagnostiska tester som marknadsförs av kliniska laboratorier. Nu arbetar företaget och FDA på en plan för att gå vidare.

Det största misstaget var att meddela att du har ett blodprov, säger Semmes i Eastern Virginia, som noterar att Correlogic inte ens hade slutfört sitt diagnostiska mönster, åtminstone i publicerad form, när det gjorde tillkännagivandet. Det påståendet tror jag skadade fältet oerhört. Till och med Petricoin och Liotta har tagit avstånd från testet de hjälpt till att skapa.

Fältet måste också klara av en vetenskaplig motreaktion mot hela idén om proteinmönsterdiagnostik. Eleftherios Diamandis, cancerexpert vid University of Toronto i Ontario, kallar originalet Lansett äggstockscancer papper komplett skräp. Diamandis hävdar att mönstren faktiskt inte representerar proteiner som produceras av cancerceller. Tekniken kommer att misslyckas, eftersom molekylerna de övervakar inte är de korrekta, säger Diamandis. Jag tror inte att masspektrometri, hur de utför den, är tillräckligt känslig. Istället uppmanar han, identifiera proteinerna bakom topparna först, för att se till att de verkligen är cancerproteiner, och utveckla sedan standardtester för att upptäcka dem. Då kan vi sätta ihop dem alla, och vi kan ställa en någorlunda bra klinisk diagnos, säger Diamandis.

Petricoin är övertygad om att instrumenten följer proteiner från cancer men medger att bevis endast kan komma från rigorösa försök. Det enda sättet att bevisa att det är sant eller inte är genom validering, som vilken biomarkör som helst, säger han. Ansträngningen är värt det, tillägger han, eftersom att skapa mönster är relativt enkelt, samtidigt som att identifiera proteiner och översätta den kunskapen till ett användbart labbtest kan ta år, även innan kliniska prövningar. Debatten om huruvida det är viktigt att identifiera de särskilda proteinerna eller andra molekylerna som utgör ett mönster, det är [argumenterar] hur många änglar som dansar på huvudet av en nål, håller Levine med. Om det du kan göra på kort sikt är att utveckla diagnostik som kommer att rädda liv, för mig är det början på slutet av diskussionen.

Testar framtiden

Petricoin och Liotta, även de inte avskräckt av kritiker, går stadigt framåt, om än separat från Correlogic. De utvärderar sitt eget äggstockscancertest i en klinisk prövning för kvinnor i remission, för att upptäcka återkomst av sjukdomen. De avser att lämna in metoden för FDA-granskning och att licensiera den relaterade tekniken icke-exklusivt till alla företag som är intresserade av att erbjuda den.

De två forskarna förbereder också liknande tester för bukspottkörtel-, lung- och prostatacancer. De föreställer sig en framtid där ett litet blodprov, som regelbundet tas på läkarmottagningen, kommer att avslöja en komplett bild av hela kroppens nuvarande sjukdomsstatus. Vårt mål är att visa att du faktiskt kan komma på ett proteinmönster som kan diskriminera sjukdom och för [National Cancer Institute] att ta det hela vägen till FDA-godkännande, säger Petricoin.

Men det första diagnostiska testet baserat på proteinprofilering kommer förmodligen att vara ett äggstockscancertest från Ciphergen, företaget vars maskin startade allt. Ciphergen använder inte ett mönster i sig utan håller istället fast vid sitt ursprungliga, mer konservativa tillvägagångssätt: använder proteinmönster för att hitta markörer som sedan individuellt identifieras och valideras för deras förmåga att skilja cancer från icke-cancer.

Företaget utvecklar tester som använder masspektrometri för att upptäcka dessa specifika markörer, i motsats till det övergripande proteinmönstret. Ciphergen arbetar också med bukspottkörtel- och prostatacancertest, men dess äggstockscancertest baserat på tre proteinmarkörer är det mest avancerade. Vårt mål är att kommersialisera testet i slutet av detta år eller början av nästa år, säger Gail Page, ordförande för Ciphergens diagnostikavdelning.

Huruvida den kommer att öppna slussarna för liknande tester beror på hur väl den presterar. Men Ciphergen har åtagit sig att använda proteinprofilering som grund för ny och bättre cancerdiagnostik. Vi tror att det kommer att bli framtidens våg, säger Eric Fung, Ciphergens chef för kliniska frågor och en av upphovsmännen till äggstockscancertestet. Det finns en övergång från enstaka markörer till flera markörer, och någon gång kommer det att utvecklas till mönster, säger han. Det är min personliga uppfattning att vi kan hamna där, men vi är inte där än.

Många driftiga forskare och företag satsar dock på att mönstren kommer att vara klara att användas inom bara några år. Och de förväntar sig mönster för att diagnostisera cancer tidigare, mer exakt och mer tillförlitligt än en begränsad uppsättning kända markörer som Ciphergens, hur väl valda de än är. Wright, till exempel, även om han nu är pensionerad och spelar en rådgivande roll, fortsätter fortfarande sin strävan efter ett korrekt cancertest baserat på mönsterigenkänning. Fyra decennier av misslyckanden har lärt honom att vara försiktig, men han kan inte dölja sin upphetsning. Det kommer att ta flera år för oss att veta om detta definitivt kan bevisas vara användbart, säger han. Ändå, tillägger han, det är väldigt spännande, mycket lovande.

Tester baserade på proteinmönster, om de fungerar, kan hjälpa till att rädda miljontals liv. Men som Wright och andra cancerforskare väl vet är de inte det sista ordet i cancerdiagnostik. Det finns inget magiskt elixir, säger Petricoin. Ingenting kommer att ersätta en smart läkare som arbetar med en patient.

Dölj