Uppsats: Brev till en ung forskare

Jag anlände till Cambridge hösten 1951 och kände en majestät av plats och intellektuell stil oöverträffad någonstans i världen. Stadens stora universitet, som återspeglar nästan 900 år av engelsk historia, är centrerat på stranden av floden Cam, vars blygsamma vatten rör sig nordost över East Anglia till marknadsstaden Ely. Elys massiva katedral från 1100-talet hade länge tornar upp sig över de vidsträckta flacka fenlandskärren som mynnar ut i den fortfarande 40 mil långa floden från Cambridge till det grunda vattnet i Wash, mynningen över vilken tidvatten från Nordsjön fortfarande brusar två gånger dagligen. Det var dräneringen under många århundraden av kärren som skapade de rika jordbruksfälten och rikedomen för de stora East Anglia godsägarna. Deras välgöranden i gengäld hjälpte till att skapa längs baksidan av Cam de många eleganta studentbostäder, matsalar och kapell som redan för många århundraden sedan markerade Cambridge som en marknadsstad av extraordinär elegans och skönhet.

Resultatet: James Watson med sina DNA-modeller.

Under större delen av sin historia var Cambridge University mycket decentraliserat, med undervisning som utfördes uteslutande av bostadshögskolorna, bland vilka Trinity länge var den största, efter att ha åtnjutit Henrik VIII:s makalösa beskydd. I ett rum utanför det stora hovet hade den unge Newton bott, vars största vetenskap gjordes i 20- och 30-årsåldern innan han reste upp till London för att bli myntverkets mästare.

Den här historien var en del av vårt septembernummer 2007

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Fram till mitten av 1700-talet var högskolornas primära roll att utbilda präster för Church of England, ett uppdrag som utfördes av stipendiater (dons) som själva var tvungna att förbli ogifta medan en del av universitetslivet. Först på 1800-talet blev vetenskapen en viktig del av undervisningsscenen i Cambridge. Charles Darwins allvarliga upphetsning om naturhistoria och geologi kom från hans exponering i början av 1830-talet för dessa discipliner vid Christ's College. Under det följande halvseklet flyttades ansvaret för undervisningen alltmer bort från högskolorna till nyskapade akademiska institutioner under universitetskontroll. År 1871 donerade hertigen av Devonshire, Henry Cavendish, medel för skapandet av Cavendish Laboratory och utnämningen av den första Cavendish-professorn: James Clerk Maxwell, vars ekvationer med samma namn först förenade dynamiken i elektricitet och magnetism. Efter Maxwells tidiga död vid 49 års ålder 1879 blev den 29-årige John William Strutt (Lord Rayleigh), känd för sina idéer om optik, den andra professorn i fysik i Cavendish. 1904 skulle han vinna ett Nobelpris, liksom de nästa fyra efterträdarna till ordförandeskapet: J. J. Thomson (1906), Ernest Rutherford (1908), William Lawrence Bragg (1915) och Nevill Mott (1977).

I början av 1900-talet stod Cambridge ut som ett av världens ledande centra för vetenskap, av samma rang som de bästa tyska universiteten – Heidelberg, Göttingen, Berlin och München. Under de kommande 50 åren skulle Cambridge förbli i den sällsynta ligan, men Tyskland skulle ersättas av USA, mycket stärkt av dess absorbering av många av de bättre judiska vetenskapsmän som tvingades fly från Hitler. England gynnades på samma sätt av ankomsten av några extraordinära judiska intellektuella. Om Max Perutz inte hade haft förnuftet att lämna Österrike 1936 som ung kemist, hade det inte funnits någon anledning till att jag nu flyttade till stranden av Cam.

Multimedia

• Se bilder av Watsons berättelse om hans roll i att bestämma DNA-strukturen.

Även om att vinna den stora kampen mot Hitler hade dränerat England ekonomiskt, njöt landets intellektuella att veta att segern till stor del hade gjorts av dem själva. Utan fysikerna som tillhandahöll radar för brittiska flygare under slaget om Storbritannien, eller Enigma-kodbrytarna i Bletchley Park som framgångsrikt hittade de tyska U-båtarna som anföll de allierades Atlantkonvojer, hade saker och ting kunnat se väldigt annorlunda ut.

Uppmuntrad av kriget att tänka expansivt, gjorde den då lilla Medical Research Council (MRC) enheten för studier av struktur för biologiska system vetenskap i början av 1950-talet som de flesta kemister och biologer trodde före sin tid. Att använda röntgenkristallografi för att fastställa 3D-strukturen hos proteiner var sannolikt svårare än att lösa strukturerna hos små molekyler som penicillin. Proteiner var skrämmande mål, inte bara på grund av storlek och oregelbundenhet utan på grund av att sekvensen av aminosyrorna längs deras polypeptidkedjor fortfarande var okänd. Detta hinder skulle dock sannolikt snart övervinnas. Biokemisten Fred Sanger, som arbetar mindre än en halv mil bort från Max Perutz och John Kendrew vid MRC-labbet, var långt på vägen för att etablera aminosyrasekvenserna för de två insulinpolypeptiderna. Andra som följde i hans steg skulle snart arbeta fram aminosyrasekvenserna för många andra proteiner.

Polypeptidkedjor i proteiner ansågs då ha en blandning av regelbundet veckade spiralformade och bandförsedda sektioner blandade med oregelbundet arrangerade block av aminosyror. Mindre än ett år innan jag anlände till England var karaktären av de förmodade spiralvecken fortfarande inte avgjord, med Cambridge-trion Perutz, Kendrew och Sir Lawrence Bragg som hoppades hitta sin väg genom att bygga Tinkertoy-liknande 3-D-modeller av spiralvikta polypeptidkedjor. Tyvärr fick de en lokal kemists dåliga råd om konformationen av peptidbindningen och publicerade i slutet av 1950 en artikel som snart visade sig vara felaktig. Inom några månader sattes de upp av Caltechs Linus Pauling, som då allmänt betraktades som världens bästa kemist. Genom strukturella studier på dipeptider drog Pauling slutsatsen att peptidbindningar har strikt plana konfigurationer, och i april 1951 avslöjade han med stor fanfar den stereokemiskt tilltalande alfahelixen. Även om Cambridge tillfälligt var chockad, svarade Max Perutz snabbt med hjälp av en smart kristallografisk insikt för att visa att den kemiskt syntetiserade polypeptiden polybensylglutamat tog upp den alfaspiralformade konformationen. Återigen kan Cavendish-gruppen se sig själv som en stor aktör inom proteinkristallografi.

Enhetens bosatta teoretiker var då fysikern Francis Crick, som vid 35 års ålder var två år yngre än Max Perutz och ett år äldre än John Kendrew. Francis var av medelklass, icke-konformistisk, Midlandsbakgrund, även om hans fars länge välmående skofabriker i Northampton misslyckades under den stora depressionen på 1930-talet. Det var först med hjälp av ett stipendium från Northampton Grammar School som Francis flyttade till Mill Hill School i norra London, dit hans far och farbror hade gått. Där gillade han naturvetenskap men drog aldrig ut de betyg som krävdes för Oxford eller Cambridge. Istället studerade han fysik vid University College London, och stannade sedan kvar för en doktorsexamen ekonomiskt sponsrad av hans farbror Arthur, som efter Mill Hill hade valt att öppna ett antacida-apotek istället för att gå med i familjens skoaffär.

Till skillnad från Max och John, som kom in i vetenskapen som kemister och nu doktorerade, hade Francis inte avlagt sin doktorsexamen. Han hade bara gjort två års avhandlingsforskning och vunnit ett pris för sin experimentella apparat för att studera viskositeten hos vatten under högt tryck och temperatur, när krigets tillkomst flyttade honom till amiralitetet. Han gick med i den kraftfulla grupp som skapats för att uppfinna motåtgärder mot tyska magnetminor, och 1943 gav hans chef, den Cavendish-utbildade kärnfysikern Harrie Massey, honom utmaningen att bekämpa den tyska flottans senaste innovation. I stort hemlighetsmakeri hade tyska varv under konstruktion en ny klass av minsopare (Sperrbrechers) vars förar var försedda med enorma 500-tons elektromagneter utformade för att utlösa magnetiska minor som låg ett säkert avstånd framför sig. Crick kom på den smarta idén att en specialdesignad okänslig mina inte skulle explodera förrän en Sperrbrecher passerade direkt över den. I slutet av kriget skickades mer än 100 Sperrbrechers till havets botten.

Efter att Harrie Massey lämnat för att leda den brittiska uransatsningen i Berkeley, blev Cambridge-matematikern Edward Collingwood Francis mentor. Han såg Francis som både en vän och en ovärderlig kollega, och bjöd in honom på helger till sitt stora Northumbrian-hem, Lilburn Tower, och tog honom till Ryssland i början av 1945 för att hjälpa till att tyda hur en nyss tillfångatagen tysk akustisk torped fungerar.

Efter krigets slut behövde Franciskus nya chefer inte vara lika förlåtande för hans högljudda, genomträngande skratt eller mot avsmak för konventionellt tänkande som ofta inspirerade det. Även om han formellt blev medlem av civiltjänsten i mitten av 1946, tappade Francis snart intresset för militär underrättelsetjänst och ville ha en större utmaning. Han såg inom biologi det största utbudet av potentiella problem för att engagera hans nyfikna sinne.

Underrättad om Francis önskan om en radikal kursändring, skickade Harrie Massey honom med för att träffa fysikern Maurice Wilkins vid King's College Londons nya Biophysics Laboratory. Efter kriget, medan han fortfarande var i Berkeley, hade Massey förändrat Wilkins liv genom att ge honom en kopia av Erwin Schrödingers Vad är livet? Dess budskap att livets hemlighet låg i genen var lika övertygande för Maurice som det hade varit för mig, och han började snart gå in i biofysik. Han skulle gå med J. T. Randall på St. Andrews och sedan flytta med honom till London. Genast blev han och Francis vänner, och Maurice bad snart Randall att erbjuda ett jobb till Francis. Randall tänkte dock bättre på det, och såg korrekt Francis som ett sinne han inte kunde kontrollera. Medical Research Council, med tanke på Francis' rykte under krigstid, kom till hans räddning och finansierade hans lärande att arbeta med celler vid Strangeways Laboratory i utkanten av Cambridge.

Hans uppgift under de kommande två åren på Strangeways – att observera hur små magneter rörde sig genom cellernas cytoplasma – vann inte Francis någon beröm. I bästa fall var det upptaget arbete som gav honom tid att söka efter lämpligare utmaningar. Dessa kom äntligen när han flyttade sitt MRC-stipendium över Cambridge till Max Perutzs proteinkristallografiska enhet. Även om hans nya jobb inte var bättre betalt, skulle det låta honom arbeta mot doktoranden, då en förutsättning för meningsfulla akademiska positioner.

När jag kom till Cambridge ansågs Franciskus starkare i allt högre grad vara kristallografisk teori, även om hans tidiga satsningar på fältet inte hade uppskattats allmänt. Vid sitt första gruppseminarium i juli 1950, med titeln The Theory of Protein Crystallography, kom han till slutsatsen att de metoder som för närvarande används av Perutz och Kendrew aldrig kunde fastställa den tredimensionella strukturen hos proteiner – ett visserligen opolitiskt påstående som orsakade Sir Lawrence Bragg att varumärket Crick a boat rocker. Mycket mer skada kom ett år senare när Bragg presenterade sitt senaste idébarn och Francis berättade för honom hur likt det var som han själv hade presenterat vid ett möte sex månader tidigare. Efter den upprörande innebörden av att han var en idésnattare, kallade Sir Lawrence Francis in på sitt kontor för att berätta för honom att när hans avhandling väl var klar skulle han inte ha någon framtid på Cavendish. Lyckligtvis för mig, och ännu mer för Francis, var det osannolikt att Cambridge skulle ge honom examen i ytterligare 18 till 24 månader.

Då åt jag lunch med Francis nästan dagligen på den närliggande puben, Eagle, som under kriget gynnades av amerikanska flygare som flög ut från närliggande flygfält. Snart skulle vi uppgraderas från skrivbord bredvid våra labbbänkar till ett stort eget kontor bredvid det sammankopplade paret av mindre rum som används av Max och John. Där skulle Francis' ständigt oåterkalleliga skratt inte störa andra enhetsmedlemmars arbetsvanor. Vid vårt första möte hade Francis talat om sin mycket uppskattade vän Maurice Wilkins, som precis som han hade ingått ett krigstidsäktenskap som snart upplöstes med fred. Eftersom han var nyfiken på att veta om Maurices kristallografi hade genererat några nya, kanske skarpare röntgenbilder från DNA, bjöd Francis honom på en söndagsmiddag på Green Door, den lilla lägenheten ovanpå en tobaksaffär på Thompson Lane, mitt emot St John's College. Tidigare ockuperat av Max Perutz och hans fru Gisela, hade det varit hem för Francis och hans andra fru Odile sedan deras äktenskap två år tidigare i augusti 1949.

Vid den måltiden fick vi veta om en oväntad komplikation till Maurices jakt på DNA. Medan han var på ett längre vinterbesök i USA, hade hans chef, professor J. T. Randall, rekryterat den Cambridge-utbildade fysikaliska kemisten Rosalind Franklin till kungens DNA-insats. De senaste fyra åren hade hon använt röntgenstrålar i Paris för att undersöka kolets egenskaper. Rosalind förstod utifrån Randalls beskrivning av hennes ansvar att röntgenanalys av DNA enbart skulle vara hennes ansvar. Detta blockerade effektivt Maurices ytterligare röntgensökande efter hans kristallina DNA. Även om Maurice inte var formellt utbildad till kristallograf, hade han redan behärskat många procedurer och hade mycket att erbjuda. Men Rosalind ville inte ha en kollaboratör; allt hon ville ha av Maurice var hjälp av hans forskarstudent Raymond Gosling. Nu, fastän han varit ute i kylan i två månader, kunde Maurice inte sluta tänka på DNA. Han trodde att hans tidigare röntgenmönster inte härrörde från enstaka polynukleotidkedjor utan från spiralformade sammansättningar av antingen två eller tre sammanflätade kedjor bundna till varandra på ett sätt som ännu inte har fastställts. Med DNA-bollen tyvärr inte längre under hans kontroll, föreslog Maurice att om Francis och jag ville lära oss mer skulle vi gå till King's om en månad, den 21 november, för att höra Rosalind hålla ett föredrag.

Innan det var dags att åka till London hade Francis anledning att må bra av sin plats i Cavendish. Han och den smarte kristallografen Bill Cochran härledde lättanvända matematiska ekvationer för hur spiralformiga molekyler diffrakterar röntgenstrålar. Var och en av dem gjorde det i själva verket oberoende inom 24 timmar efter att Bragg visade ett manuskript från Vladimir Vand i Glasgow, vars ekvationer de omedelbart såg som bara halvdana. Deras var en viktig prestation, för Francis och Bill hade gett världen ekvationerna som kunde förutsäga diffraktionsmönstren för spiraler enligt specifika dimensioner. Nästa vår skulle jag distribuera dem för att visa att proteinsubenheterna av Tobacco Mosaic Virus är spiralformade.

Det bästa sättet att avslöja DNA:s 3D-struktur kan mycket väl ha varit genom att bygga molekylära modeller med Cochran och Cricks ekvationer. Fram till ett år tidigare hade detta tillvägagångssätt inte varit meningsfullt, eftersom naturen hos de kovalenta bindningarna som länkar nukleotider till varandra i DNA-kedjor var okänd. Men efter arbete av Alex Todds närliggande forskargrupp i Chemical Laboratory i Cambridge, stod det klart att DNA:s nukleotider hålls samman av 3'-5' fosfodiesterbindningar. Fokus på modellbygge var ett sätt att skilja sig från det alternativa tillvägagångssättet att fokusera på röntgenfotodetaljer som eftersträvades vid King's College i London.

På dagen för föreläsningen kunde Francis inte åka ner till London, och jag gick ensam, fortfarande omedveten om skillnaden mellan de kristallografiska termerna asymmetrisk enhet och enhetscell. Som ett resultat rapporterade jag av misstag nästa morgon till Francis att Rosalinds DNA-fibrer innehöll väldigt lite vatten. Mitt fel uppenbarade sig först en vecka senare, när Rosalind och Maurice kom upp från London för att titta på en trekedjemodell som vi i all hast hade konstruerat. Den hade DNA:s sockerfosfatryggrad i mitten med baserna vända utåt. När Rosalind såg det, kritiserade Rosalind omedelbart dess uppfattning och sa att fosfatgrupperna var belägna på utsidan, inte insidan, av molekylen. Dessutom hade vi föreslagit att DNA skulle vara praktiskt taget torrt, medan det i själva verket var mycket hydrerat. Och vi fick det omisskännliga intrycket att King's-gruppen ansåg att strävan efter DNA-strukturen var deras egendom, inte en som skulle delas med deras andra MRC-enhet i Cambridge. Allt för tidigt fick vi veta att Sir Lawrence Bragg var av samma åsikt när han sa åt oss att avstå från alla efterföljande DNA-modellbyggande aktiviteter. När han stoppade oss motiverades inte Bragg enbart av ett behov av att förbli på god fot med en annan MRC-stödd grupp. Han ville att Francis enbart skulle fokusera på forskning för sin doktorsexamen och bli klar med det.

Detta debacle skulle dock inte ha inträffat om Francis och jag hade börjat tänka som om vi vore kemister. Även utan kungens röntgenmönster fanns det ledtrådar i den kemiska litteraturen som borde ha fått oss att föreslå en dubbelspiral som grundstrukturen för DNA. Från början borde vi ha begränsat oss till modeller där externt belägna sockerfosfatryggrader hölls samman av vätebindningar mellan centralt belägna baser. Starka fysikalisk-kemiska bevis för att baser hölls samman hade kommit från John Gullands efterkrigsexperiment. 1946 visade hans Nottingham-labb att inom infödda DNA-molekyler är baserna så arrangerade att de hindrar dem från att byta väteatomer. Dessa data antydde utbredd vätebindning mellan DNA-baser. Denna insikt var allmänt tillgänglig, publicerad av Cambridge University Press i 1947 års SEB Symposium volym om nukleinsyror.

Med tanke på Linus Pauling och Max Delbrücks förkrigsförslag att kopiering av genetiska molekyler skulle involvera strukturer av komplementär form, borde Francis och jag rimligen ha fokuserat på tvåkedjiga snarare än trekedjemodeller. I en tvåkedjig modell skulle varje DNA-bas uteslutande vätebindas till en med en molekyl av komplementär form. Faktum är att experimentella data som pekar på denna slutsats också hade redan publicerats, de flesta kommer från den österrikiskfödde kemisten Erwin Chargaffs labb i New York. Utan att förstå betydelsen av hans upptäckt rapporterade Chargaff att i DNA var mängderna av purinadenin ungefär lika med mängderna pyrimidin tymin. På samma sätt var mängden av den andra purinen, guanin, liknande mängden av den andra pyrimidinen, cytosin.

Den exakta formen av sådana baspar skulle bero på var de atomer som är tillgängliga för vätebindning var belägna på varje bas. 1951 var det få kemister som kunde tillräckligt med kvantmekanik för att göra sådana slutsatser. Så den hösten borde vi ha sökt råd från flera brittiska kemister som utbildats inom detta esoteriska område. I efterhand borde Alex Todds labb, efter att ha bestämt de kovalenta kopplingarna i DNA, ha gått vidare till att bestämma hur molekylen ser ut i tre dimensioner. Men på den tiden trodde även de bästa organiska kemister att sådana problem var bättre att överlåta till röntgenkristallografer. I sin tur ansåg de flesta röntgendiffraktionsexperter att tiden ännu inte hade kommit för att ta itu med biologiska makromolekyler. På sätt och vis var fältet vidöppet.

Även efter att han hittade alfahelixen förblev Linus Pauling endast måttligt uppmärksam på DNA, och trodde aldrig på allvar att den hade en genetisk roll. Trots det, när han hörde om Maurice Wilkins kristallina foto, bad han om att få se, eftersom han blev felaktigt informerad om att Maurice själv inte på allvar försökte fastställa strukturen. Eftersom det var precis vad Maurice höll på med, svarade han snabbt att han ville ha mer tid att titta på bilden innan han släppte den till andra. Oavskräckt skrev Linus direkt till kungens chef, John Randall, men detta tillvägagångssätt var likaså misslyckat. Linus tappade doften tills ett år senare vid ett sommarfagmöte utanför Paris, där han först fick reda på det arbete som nyligen slutförts i Cold Spring Harbor av Alfred Hershey och Martha Chase, vilket visar att fager också tillverkades av DNA. Nyheten övertygade Linus om att han måste gå efter DNA-strukturen trots hans brist på högkvalitativa DNA-röntgenbilder. Hans resa tillbaka till staterna kunde ha varit en stor slumpmässig möjlighet. Ombord på den transatlantiska båten fanns också Erwin Chargaff, som liksom Pauling hade kommit till Europa för att delta i sommarens internationella biokemiska kongress i Paris. Men istället för att lära sig om likvärdigheten mellan A och T och G med C, tyckte Linus omedelbart om sin skeppskompis och undvek honom över hela Atlanten.

Pauling var upptagen en stor del av hösten 1952 av kapplöpningen mot Francis Crick om den spiralformade strukturen av alfakeratinet, och vände sig till DNA på allvar i slutet av november. Snart attraherades han mycket av en DNA-modell där tre sockerfosfatryggrader ringlade sig runt varandra. Han hängdes upp på tre kedjor på grund av den rapporterade höga densiteten av DNA. Vid något tillfälle övervägde han på allvar en tvåkedjig molekyl. För att de tre kedjorna ska hålla ihop, resonerade han, måste DNA vara oladdat och bilda vätebindningar mellan motsatta fosfatgrupper. Snart nöjd med att han hade hittat den allmänna strukturen för nukleinsyror, skrev han till Alex Todd en vecka före jul och tillade att han inte brydde sig om att hans struktur inte gav några ledtrådar om hur DNA fungerar i celler. Det problemet var för en annan dag. Han tog aldrig hänsyn till Chargaffs baskompositioner, publicerade mer än ett år tidigare i flera tidskrifter. De väsentliga parametrarna för Linus den december var bindningsvinklar och längd, inte vad DNA gjorde biologiskt eller hur det betedde sig i lösning. Det var omedelbart uppenbart att atomerna i hans modell inte passade ihop så snyggt som de gjorde i alfahelixen. Till och med hans bästa struktur var stereokemiskt skakig, med flera centrala fosfatsyrer obekvämt nära varandra.

Av rädsla för att någon i England skulle kunna slå honom till stan med en liknande modell, skickade Linus hastigt in ett manuskript för publicering i Nationella akademins handlingar . Sedan skickade han triumferande två manuskriptexemplar till Cambridge – den ena till Bragg, den andra till hans son Peter. Vi blev omedelbart uppslukade av ångest tills vi insåg att Linus hade använt väteatomer som tillhörde fosfatgrupperna för att vätebinda de tre kedjorna med varandra. Vi visste på en gång att hans modell måste vara fel, eftersom DNA – en syra – normalt släpper ut alla sina vätejoner i lösning. Så Francis och jag rusade runt i Cambridge för att se om de lokala kemiska hotshots också fann Paulings koncept helt osannolikt. Snabbt lugnad av Alex Todd om att Linus verkligen hade gjort en gigantisk kemisk fjant, åkte jag nästan omedelbart ner till London för att visa manuskriptet för Maurice Wilkins och Rosalind Franklin, den senare förberedde sig för att flytta till JD Bernals grupp i Birkbeck College, där hon inte skulle längre arbete med DNA.

Maurice var mer än lättad över att höra att Linus var så långt borta från basen. Däremot var Rosalind irriterad över att jag visade henne manuskriptet och sa skarpt att hon inte behövde läsa om spiraler. I hennes sinne var den kristallina DNA-strukturen i A-form absolut inte spiralformad. I själva verket hade hon sex månader tidigare skickat ut inbjudningar till en minnesstund i juli för att fira DNA-spiralens död. Här trodde Maurice att Rosalind hade lurat sig själv dåligt, och för att bevisa det visade han mig impulsivt ett röntgenfoto som kungens grupp hade hållit hemligt sedan Raymond Gosling tog det mer än nio månader tidigare. Denna bild kommer från en mer hydratiserad DNA-fiber i B-form och visade otvetydigt det stora korsformade diffraktionsmönster som kan förväntas från en spiralformad molekyl. Min käke tappade och jag rusade tillbaka till Cambridge för att berätta för alla vad jag hade lärt mig. Jag tänkte att vi inte skulle vänta ett ögonblick längre innan vi börjar bygga modeller. Någon var tvungen att berätta för Linus att hans var död vid ankomsten. Sir Lawrence Bragg höll omedelbart med, och med honom äntligen bakom oss var Francis och jag snart tillbaka och lekte med utskurna former. Då insåg jag att DNA:s densitet inte, som jag ursprungligen trodde, uteslöt två strängar i motsats till tre. Det var därför vettigt för mig att först fokusera på möjliga sätt för två DNA-kedjor att sno sig runt varandra.

I själva verket borde Rosalind också ha fokuserat på tvåkedjiga DNA-modeller. Mer än ett år tidigare hade hon noggrant mätt sina röntgendiffraktionsmönster från kristallint DNA i A-form och letat efter möjliga molekylära symmetrier. När hon fann sina data kompatibla med tre möjliga kemiska rymdgrupper, gick hon upp till Oxford för att få råd från Dorothy Hodgkin, då Englands främsta kristallograf, med rätta känd för att lösa penicillinets struktur. Så fort Dorothy såg att Rosalind övervägde rymdgrupper som involverade spegelsymmetri, kände hon dock kristallografisk kallowhet. Erfarna kristallografer skulle aldrig postulera spegelsymmetri för en molekyl som uteslutande består av 2-deoxi-D-ribos. Istället, trodde Dorothy, borde Rosalind endast ha övervägt implikationerna av den tredje monokliniska rymdgruppen (ett rektangulärt prisma med tre ojämna axlar). Upprörd över Dorothys skarpa nedläggning av hennes kristallografiska skarpsinne lämnade Rosalind Oxford för att aldrig återvända. Om hon istället hade gått till Francis för att få hjälp, skulle hon omedelbart ha fått veta att den monokliniska rymdgruppen C2 antydde att DNA var en dubbelspiral med dess kedjor löpande i motsatta riktningar.

Francis fick bara reda på DNA:s monokliniska rymdgrupp genom att läsa en icke-konfidentiell Kings lägesrapport som skickades till Max Perutz i mitten av februari. Då hade jag, genom en ny modellbyggnad, funnit att en sockerfosfatryggrad med en diameter på 20 ångström optimalt upprepas var 34:e ångström, upprepningsavståndet uppmätt i B-form DNA. Francis hävdade nu, i ljuset av Rosalinds rymdgrupp, att de två kedjorna måste löpa i motsatta riktningar. Men jag köpte inte det här påståendet från början, eftersom jag inte förstod det underliggande kristallografiska symmetriargumentet. Tills jag visste hur de centralt belägna baserna hängde ihop med varandra, ville jag inte oroa mig för ryggradsriktningar. Sedan, okänt för mig, hindrades mitt modellbygge av felaktiga läroboksbeskrivningar av strukturerna hos guanin och tymin. Genom att använda sådana falska konfigurationer hade jag för ett ögonblick blivit upphetsad över ett parningsschema liknande det som finns i adeninkristaller.

Det schemat skulle dock ha gett en 17-ångströms upprepning längs den spiralformade axeln, inte 34-ångströmssiffran som observerats av Rosalind. Lyckligtvis satte Caltechs strukturkemist Jerry Donohue, som då tillbringade sitt sabbatsår i Cambridge, mig på rätt spår genom att argumentera att guanin- och tyminväten borde ha keto snarare än enolkonfigurationer som tillskrivs läroboken. Eftersom jag bara behövde en dag för att införliva Jerrys resonemang, ändrade jag placeringen av väteatomerna på mina pappersutklippta modeller av tymin och guanin. Nästan omedelbart fann jag mig själv att bilda A-T och G-C baspar som vi nu vet existerar i DNA. När Francis kom en halvtimme senare in på vårt kontor den lördagsmorgonen, tog Francis bara några minuter på sig att dra slutsatsen att basparens symmetri krävde att kedjorna löpte i motsatta riktningar. Rosalinds monokliniska rymdgrupp var i sann mening en förutsägelse av en modell som härleddes av Francis och mig från rent stereokemiska argument. Den dubbla helixen måste vara korrekt. Allt som återstod att göra var att bygga ett ryggradssegment och mäta dess atomära koordinater för att visa att alla bindningslängder och vinklar i vår modell överensstämde med de som tidigare fanns i mindre molekyler. Denna uppgift, som för första gången på månader tog Francis från sitt skrivbord, tog mindre än tre dagar att slutföra. Den dubbla helixen var redo att släppa loss på världen.

Att berätta för Wilkins om att vi med stor sannolikhet hade löst DNA-strukturen var skyldig att få hans hjärta att krampa. En dag efter att vi hade verifierat lämpliga koordinater för alla atomer, kom ett brev från honom som informerade Francis om att Rosalind var utanför Kings och att Maurice var på väg att återuppta arbetet med DNA. Kanske för att mildra slaget ringde John Kendrew, inte Francis, Maurice för att rapportera att Francis och jag hade en lovande ny struktur för DNA. När han kom nästa dag, kände Maurice omedelbart igen de dubbla spiralens eleganta enkelhet och höll med om att det förmodligen var för bra för att inte vara sant. Eftersom vi visste att vi inte skulle ha hittat DNA-strukturen utan kunskap om röntgenresultat från King's, föreslog Francis och jag för Maurice att hans namn också skulle finnas på manuskriptet vi planerade att skicka till Natur . Utan att tveka avböjde han, kanske utan att veta hur han skulle hantera Rosalind Franklins och Raymond Goslings lika viktiga bidrag. Den 25 april 1953, numret av Natur , förutom att innehålla beskrivningen på 900 ord av vår modell, inkluderade även separata fortsatta bidrag från de två stridande DNA-grupperna på King's. Maurice skulle senare skriva att hans vägran att publicera tillsammans med oss ​​två var hans livs största misstag.

På alla sätt var det ett problem inom kemin att lösa dubbelspiralen. Alex Todd berättade ansiktsfullt för mig att Francis och jag var bra organiska kemister, och ville inte erkänna att ett stort mål inom kemin hade lösts av icke-kemister. I verkligheten skulle Francis och jag inte ha varit de första att se strukturen om inte Todds kemister hade gjort trasiga jobb. Linus hade alla nycklar för att låsa upp DNA-strukturen men använde oförklarligt nog inte dem hösten 1952. Rosalind Franklin skulle ha sett dubbelspiralen först om hon hade sett det lämpligt att delta i modellbyggartävlingen och varit bättre i stånd att interagera med andra forskare. Om hon hade accepterat snarare än avvisat Maurice som en kollaboratör, kunde de två inte ha misslyckats med att inse betydelsen av den monokliniska rymdgruppen. Dorothy Hodgkins nedläggning i Oxford av Rosalind som kristallograf skulle inte ha varit det dödliga sår som det verkar i efterhand.

Däremot var Francis och jag långt ifrån ensamma. En flygning upp var den smarte Bill Cochran, som lade in Bessel-funktionerna för spiraldiffraktionsteorin i Francis arbetsordförråd, varifrån de kom in i mitt. Ännu viktigare, Jerry Donohues spartanska skrivbord var inte mer än 12 fot från mitt och Francis när hans kvantkemiexpertis släckte min ursprungliga önskan att bygga en dubbelspiral baserad på lika-med-liknande basparning (t.ex. A-A och T-T). Cavendish var då en magnet för sinnen som ville bli utmanade av andra med samma makt. Däremot var Linus Paulings Caltech en kemiträdgård av dödliga som svävade över av en gud som inte såg något behov av att assimilera andras idéer och fakta. Om Linus bara hade tillbringat några dagar i Caltechs bibliotek och granskat litteraturen om DNA den hösten, skulle han med största sannolikhet ha kommit på idén om basparning och skulle nu hyllas för både alfahelixen och dubbelspiralen.

Praktiskt taget alla som kom till vårt nu ännu mer trånga kontor i Cavendish för att se den stora 3-D-modellen som tillverkades i början av april var förtjusta över dess implikationer. Eventuella tvivel om huruvida DNA, och inte protein, var den genetiska informationsbärande molekylen försvann plötsligt. Den komplementära karaktären hos bassekvenserna på de motsatta kedjorna i dubbelhelixen måste vara den fysiska motsvarigheten till Pauling-Delbrücks teoretiska antagande om genkopiering genom skapandet av komplementära mellanprodukter. DNA-dubbelhelixar som de existerar i naturen måste återspegla enkelsträngade mallkedjor vätebundna till deras enkelsträngade produkter av komplementär sekvens. Två av de tre stora frågorna inom molekylär genetik, DNA-strukturen genom vilken genetisk information bärs och hur den kopieras, löstes alltså plötsligt genom upptäckten av basparsvätebindning.

Ännu att fastställa var hur informationen som förmedlas av sekvensen av DNA:s fyra baser (adenin, guanin, tymin och cytosin) bestämmer ordningen för aminosyrorna i polypeptidprodukterna – materialet av proteinerna som bildar allt levande – hos individen. gener. Eftersom det var känt att det fanns 20 aminosyror och bara fyra DNA-baser, måste grupper av flera baser användas för att specificera, eller koda för, en enda aminosyra. Jag trodde först att DNA-språket bäst skulle närma sig inte genom ytterligare arbete med DNA-strukturen utan genom arbete med 3D-strukturen av dess nära kemiska relativa ribonukleinsyra (RNA). Mitt beslut att gå vidare från DNA till RNA återspeglade den redan flera år gamla observationen att polypeptidkedjor (protein) inte är sammansatta på DNA-innehållande kromosomer. Istället tillverkas de i cytoplasman på små RNA-innehållande partiklar som kallas ribosomer. Redan innan vi hittade dubbelspiralen postulerade jag att den genetiska informationen från DNA måste föras vidare till RNA-kedjor av komplementära sekvenser som i sin tur fungerar som de direkta mallarna för polypeptidsyntes. Naivt trodde jag då att aminosyror binds till specifika kaviteter linjärt belägna på ytorna av ribosom-RNA-komponenterna.

Efter tre efterföljande år av röntgenstudier – de två första på Caltech och den sista tillbaka på enheten i Cambridge, England, där jag fick sällskap av den Pauling- och Harvard Medical School-utbildade Alex Rich – lyckades jag inte skapa en rimlig 3D-struktur för RNA. Även om RNA från många olika källor producerade samma allmänna röntgendiffraktionsmönster, gav mönstrets diffusa natur inga solida ledtrådar om huruvida den underliggande RNA-strukturen innehöll en eller två kedjor. I början av 1956 bestämde jag mig för att ändra mitt fokus från röntgenstudier på RNA till biokemiska undersökningar av ribosomer när jag återvände till USA för att börja undervisa på hösten vid Harvard. Den schweiziskfödde biokemisten Alfred Tissières sökte också en mer lättillgänglig utmaning, som då studerade oxidativ metabolism vid Molteno Institute i Cambridge. Han hade redan en kort stund pysslat med ribosomer från bakterier och gillade tanken på att vi skulle leta efter hur de fungerar över Atlanten i andra Cambridge.

Alfred kom från en gammal familj i Valais som länge ägde en bank i Sion. När han var mindre än ett år gammal dog hans bankirfar tragiskt under den stora influensaepidemin 1918. Långt senare lät Alfred ett mindre arv köpa den eleganta Bentley som han parkerade tvärs över Cam på mark intill skolan för de berömda King's College-pojkarna 'kör. En ännu större källa till stolthet än hans bil var Alberts val till den brittiska alpina klubben 1950. Hans formidabla bestigningar av Taschhorns södra sida och norra åsen av Dent Blanche ledde till en inbjudan att gå med i den schweiziska Everest-spaningsexpeditionen 1951 . Tyvärr var han tvungen att tacka nej och prioritera hans forskningsinsatser vid Molteno Institute som 1952 ledde till ett forskarstipendium vid King's. Klättring förblev dock alltid väsentligt för hans psyke. Sommaren 1954 gick han med i alpina klubbens spaning av Pakistans Rakaposhi, på nästan 8 000 meter hög en av Karakorams mest skrämmande toppar.

Francis väntade med spänning på ankomsten av min efterträdare som enhetens genetiker, den sydafrikanskt födda Sydney Brenner. Vi träffades första gången när han arbetade för en doktorsexamen i Oxford efter medicinsk utbildning i Johannesburg. Våren 1953 var Sydney bland dem som kom till Cambridge för att ta en titt på vår stora molekylära modell av dubbelspiralen. Han kom in i våra liv, men viktigare, under sommaren 1954, när Francis och jag var på Woods Hole på Cape Cod och pratade genetiska koder med den ryskfödde big-bang-teoretiske fysikern George Gamow. Sedan lärde sig bakteriegenetik i Cold Spring Harbor, Sydney kom till Woods Hole i flera dagar, vilket imponerade stort på Gamow och Francis genom att han var snabb att ta tag i deras idéer och föreslå experiment för att testa dem.

Gamow, då professor vid George Washington University, drogs först till dubbelspiralen sommaren 1953, när han läste vår andra Natur uppsats i ämnet (Genetical Implications of the Structure of DNA). I början av 1954 hade några av hans till synes knäppa initiala idéer utkristalliserats till en exakt mekanik för den genetiska koden genom vilken överlappande grupper av tre nukleotider kodade för successiva aminosyror längs polypeptidkedjor. Vid ett besök i början av maj 1954 i Berkeley, där George var på sabbatsår, föreslog jag att vi skulle bilda en kodsökande klubb med 20 personer, en medlem för varje aminosyra. George reagerade omedelbart positivt, med stor förväntan på att designa en slips och brevpapper för vår RNA Tie Club.

Även om det aldrig fanns ett konvent för alla dess medlemmar, funderade anteckningar som cirkulerade bland RNA Tie Club mycket avancerade om genetiska koder. Den mest kända av dessa anteckningar, av Francis, skulle med tiden totalt förändra vårt sätt att tänka på proteinsyntes. I januari 1955 skrev Francis till klubben och föreslog att aminosyror, innan de införlivades i polypeptidkedjor, skulle fästa till små RNA-adaptrar som i sin tur binder till mall-RNA-molekyler. För varje aminosyra, postulerade Francis, måste det finnas ett specifikt adapter-RNA (nu kallat transfer-RNA). I avsaknad av experimentella bevis för litet RNA, än mindre deras kemiska bindning till aminosyror, kunde inte ens Francis länge förbli livaktig om sina adaptrar. Sex månader skulle gå innan han skulle återfå ett maniskt humör, men den här gången handlade det om en 3D-modell för kollagen som han och Alex Rich byggde under sommaren 1955.

Alex återvände i december till sitt jobb vid National Institutes of Health utanför Washington, DC, och Francis och jag fokuserade för vintern 1956 på strukturerna hos små sfäriska RNA-virus, och beskrev hur deras kubiska symmetri resulterade från regelbunden aggregering av mindre asymmetriska protein byggstenar. Hur deras enkla, långa RNA-kedjor var organiserade med sina polyheliska proteinskal återstod att se. Vår sista gång som ett team om två var på ett Johns Hopkins University-organiserat symposium i mitten av juni 1956, med titeln The Chemical Basis of Heredity. När Francis anlände till Hotel Baltimore påpekade jublande att vi hade blivit tilldelade intilliggande rum i presidentsviten på översta våningen.

Efter det tillfället skulle det bli en utmaning som vi skulle möta separat.

Minnade lektioner

ett) Välj ett mål tydligen före sin tid

Att torka upp detaljerna efter att en stor upptäckt har gjorts av andra kommer sannolikt inte att markera dig som en viktig vetenskapsman. Bättre att hoppa före dina kamrater genom att sträva efter ett viktigt mål som de flesta andra anser inte är för det aktuella ögonblicket. Den tredimensionella strukturen av DNA 1951 var ett sådant mål, av praktiskt taget alla kemister såväl som biologer som omogna. En välkänd forskare som då slet med DNA-kemi förutspådde att det skulle gå 100 år innan vi visste hur genen såg ut på kemisk nivå. Innan du ger dig ut måste du hitta en ny väg att klättra på – eller ännu bättre, en ny intellektuell katapult som potentiellt kan kasta dig över sprickor som verkar för breda för att kunna hoppa över av experiment. Den modellbyggande strategin för DNA-strukturen 1951 hade potentialen att låta oss komma dit vi behövde gå i en tid då det mer ortodoxa tillvägagångssättet att analysera röntgendiagram var långt ifrån okomplicerat. Med tanke på Paulings senaste framgång med att använda molekylär modellering för att hitta alfahelixen, var det långt ifrån konstigt att använda detta tillvägagångssätt på DNA; faktiskt, det var en no-brainer.

två) Arbeta bara med problem när du känner att påtaglig framgång kan komma om flera år

Många stora mål är verkligen före sin tid. Jag, för en, skulle vilja veta nu exakt var mitt hemtelefonnummer är lagrat i min hjärna. Men ingen av mina kollegor som tänker på hjärnan vet ännu ens hur man ska närma sig detta problem. Vi kan göra mycket bra genom att fråga hur cellerna i den mycket, mycket mindre flughjärnan är kopplade för att känna igen lukten av en specifik alkohol – det skulle ta oss någonstans.

Jag känner mig bara bekväm med att ta mig an ett problem när jag känner att meningsfulla resultat kan komma över ett tre till fem års intervall. Att riskera din karriär med problem när du bara har en liten chans att se mållinjen är inte tillrådligt. Men om du har anledning att tro att du har 30 procents chans att lösa ett problem under de kommande två eller tre åren som de flesta andra anser inte är för detta decennium, är det ett försök värt att ta.

3) Var aldrig den ljusaste personen i ett rum

Att komma ur intellektuella hjulspår kräver oftare än inte oväntade intellektuella tornerspel. Ingenting kan ersätta andras sällskap som har bakgrunden att fånga fel i ditt resonemang eller tillhandahålla fakta som antingen kan bevisa eller motbevisa ditt argument för tillfället. Och ju skarpare de runt omkring dig, desto skarpare kommer du att bli. Det strider mot människans, och särskilt den mänskliga hanens, naturen, men att vara den främsta hunden i flocken kan motverka större prestationer. Mycket bättre att vara den minst skickliga kemisten på en superkemiavdelning än superstjärnan på en mindre glänsande avdelning. I början av 1950-talet var Linus Paulings vetenskapliga interaktioner med andra forskare i praktiken monologer istället för dialoger. Han ville tillbedjan, inte kritik.

4) Håll nära kontakt med dina intellektuella konkurrenter

När du strävar efter ett viktigt mål måste du förvänta dig allvarlig konkurrens. De som vill ha problem för sig själva är avsedda för vetenskapens bakvatten. Även om det är nervöst att veta att du är med i ett lopp, är närvaron av värdiga konkurrenter en försäkran om att priset framför dig är värt att vinna. Du bör dock känna dig mer än orolig om fältet är för stort. Detta innebär vanligtvis att du är i en kapplöpning om något för uppenbart, inte tillräckligt före sin tid för att avskräcka den mer konservativa och mindre fantasifulla majoriteten. Närvaron av fler än tre eller fyra tävlande bör berätta för dig att din chans att vinna inte bara är låg utan praktiskt taget oöverskådlig, eftersom du sannolikt inte har en detaljerad kunskap om styrkorna och svagheterna hos de flesta av dina konkurrenter. Ju mindre fältet är, desto bättre kan du göra det, och desto större chans är det att springa ett intelligent lopp.

Att undvika dina konkurrenter för att du är rädd att du ska avslöja för mycket är en farlig kurs. Var och en av er kan dra nytta av den andras hjälp, och ett effektivt dödläge som gör att ni kan publicera samtidigt är uppenbarligen att föredra framför att förlora. Och om det händer att någon annan vinner direkt, är det bättre att det är någon som du är på god fot med än någon okänd konkurrent som du kommer att ha svårt att inte avsky åtminstone till en början.

5) Arbeta med en lagkamrat som är din intellektuella jämlikhet

Två forskare som agerar tillsammans åstadkommer vanligtvis mer än två ensamvargar som var och en går sin egen väg. De bästa vetenskapliga parningarna är bekvämlighetsäktenskap genom att de sammanför de inblandade kompletterande talangerna. Med tanke på till exempel Franciskus förkärlek för kristallografisk teori på hög nivå, behövde jag inte också behärska den. Allt jag behövde var dess implikationer för tolkning av DNA-röntgenfotografier. Möjligheten fanns givetvis att Francis kunde göra fel på något sätt som jag inte kunde se, men efter att ha haft goda relationer med andra på området utanför vårt partnerskap, skulle han alltid få sina idéer kontrollerade av andra med ännu mer kristallografiska talanger. För min del tillförde jag vårt tvåmannateam en djup förståelse för biologi och en tvångsmässig entusiasm för att lösa det som visade sig vara ett grundläggande problem i livet.

En intelligent lagkamrat kan förkorta din flirt med en dålig idé. Allt för länge försökte jag bygga DNA-modeller med sockerfosfatryggraden i mitten, övertygad om att om jag satte ryggraden på utsidan skulle det inte finnas någon stereokemisk begränsning för hur den kunde vikas ihop till en vanlig helix. Francis förakt för detta påstående fick mig att vända kursen mycket snabbare än jag skulle ha gjort annars. Snart insåg jag också att mitt tidigare argument hade varit uselt och faktiskt att stereokemin hos socker-fosfatgrupperna naturligtvis skulle flytta dem till yttre positioner av spiraler som använder ungefär 10 nukleotider för att göra en hel vändning.

I allmänhet är ett vetenskapligt team på fler än två en fullsatt affär. När du väl har tre personer som arbetar med ett gemensamt mål, blir antingen en medlem i praktiken ledare eller så känner den tredje personen sig så småningom som en mindre likvärdig partner och hatar att inte vara med när viktiga beslut fattas. Tremansverksamhet gör det också svårt att tilldela kredit. Människor tror naturligtvis på de jämställda partnerskapen mellan framgångsrika duos – Rodgers och Hammerstein, Lewis och Clark. De flesta tror inte på de lika bidragen från trepersoners besättningar.

6) Ha alltid någon som räddar dig

När du försöker vara före din tid, kommer du säkert att irritera vissa människor som är benägna att se dig som för stor för dina brudar. De kommer att glädjas om du snubblar, och tror att dina vändningar av förmögenhet är förtjänta. De kan avslöja sig själva bara i ögonblicket av din obehag: ofta upptäcker du att de kontrollerar ditt omedelbara liv genom att till exempel avgöra om du kommer att få din gemenskap eller ditt bidrag förnyat. Så det lönar sig alltid att känna någon av betydelse – andra än dina föräldrar – som är på din sida. Mina förhoppningar om att gå sönder med DNA genom att åka till Cambridge skulle ha blivit till ingenting om mina fagdagars beskyddare, Salvador Luria och Max Delbrück, inte hade kommit till min räddning när min begäran om att flytta mitt stipendium från Köpenhamn till Cambridge avslogs . Jag bedömdes då, inte utan anledning, vara oförberedd på röntgenkristallografi och uppmanades att istället flytta till Stockholm för att lära mig cellbiologi. Omedelbart erbjöd John Kendrew mig ett hyresfritt rum i sitt hem medan Luria, genom en personlig koppling, fick mitt stipendium förlängt med åtta månader. Kort därefter arrangerade Delbrück ett stipendium för nationell stiftelse för polomyelit för det efterföljande året. När de hittade de medel som höll mig i Cambridge, hoppades Luria och Delbrück att min nya karriär som biologisk strukturkemist skulle bli framgångsrik och göra dem stolta. Men de var oroliga över att jag var för långt ifrån deras fålla, i vetskapen om att jag förmodligen skulle lämna tomhänt från min långa Cambridge-vistelse. Det andra året av mitt stipendium skulle faktiskt spenderas på Caltech, vilket gav mig åtminstone ett mått av säkerhet i händelse av att DNA-strukturen skulle lösas av andra. Genom att lämna ett område för ett annat bör du aldrig bränna dina tidigare intellektuella broar, åtminstone förrän din nya karriär har tagit fart.

James Watsons Undvik Boring People: And Other Lessons from a Life in Science kommer att publiceras av Knopf i september.

Dölj