211service.com
Ungdomens genetiska fontän
Genom att inaktivera en gen involverad i en viktig biokemisk signalväg, har forskare upptäckt ett sätt att efterlikna de välkända anti-aging fördelarna med kalorirestriktioner, vilket gör att möss kan leva längre och hälsosammare liv. Detta fynd, publicerat online idag i Vetenskap , erbjuder ett lovande läkemedelsmål för att bekämpa de många hälsoproblem som förknippas med åldrande.
Åldringsmaskiner: Möss som saknar en funktionell version av proteinet S6 kinas 1, en viktig regulator av kroppens svar på näringstillgänglighet, lever längre och hälsosammare än sina normala motsvarigheter. Musen till vänster saknar proteinet.
Denna forskning visar vägen till potentiella farmakologiska metoder för att behandla åldranderelaterade sjukdomar hos människor, säger senior författare Dominic Withers , professor i diabetes och endokrinologi vid University College London.
Det definierar verkligen detta som en väg som påverkar åldrandet hela vägen från jäst till däggdjur, vilket jag tycker är ganska slående, säger Matt Kaeberlein , professor i patologi vid University of Washington och medförfattare till en kommentar som åtföljer den nya studien.
Kalorirestriktion har länge varit känd för att förlänga livslängden och minska förekomsten av åldersrelaterade sjukdomar i en mängd olika organismer, från jäst och rundmask till gnagare och primater. Exakt hur en näringsmässigt komplett men radikalt begränsad diet uppnår dessa fördelar har förblivit oklart. Men nyligen har flera studier visat att en viss signalväg, som involverar ett protein som kallas target of rapamycin (TOR), kan spela en avgörande roll. Denna väg fungerar som en sorts matsensor som hjälper till att reglera kroppens metaboliska reaktion på näringstillgänglighet.
Withers och kollegor märkte att unga möss med en funktionshindrad version av proteinet S6 kinas 1 (S6K1), som är direkt aktiverad av TOR, liknade mycket kaloribegränsade möss: de var smalare och hade större insulinkänslighet än vanliga möss. Forskarna undrade om dessa fördelar skulle bestå i medel- och senåldern, och om mössen skulle leva längre.
För att ta reda på det födde de upp två stora grupper knockout-möss som saknade en funktionell version av genen för S6K1. En grupp levde sina liv ostört och gav ett mått på gruppens naturliga livslängd. Den andra gruppen genomgick omfattande tester av kognitiva och motoriska prestationer och metabol hälsa.
Hos honmöss var resultaten djupgående. Knockout-honor levde betydligt längre än sina normala motsvarigheter. Vid 600 dagar – musekvivalenten till mänsklig medelålder – utmärkte de sig vid motoriska prestationstester och överträffade normala möss vid uppgifter som kräver balans, styrka och koordination. De var också mer nyfikna och benägna att utforska nya miljöer, vilket tyder på förbättrad kognitiv funktion. Fysiologiska åtgärder pekade också på bättre hälsa: knockoutmössen hade starkare ben, bättre insulinkänslighet och mer robusta immunceller. Medan knockout-hanmöss inte hade förlängd livslängd, hade de samma mängd hälsofördelar som honor.
Vi lade liv till deras år, såväl som år till deras liv, säger Withers.
Effekterna av att inaktivera S6K1 liknade de av kalorirestriktion, men mindre uttalade. Honmöss utan S6K1 levde upp till 20 procent längre än vanliga möss; livslängdsökningen med kaloribegränsning kan nå 50 procent. Det betyder förmodligen att borttagning av S6-kinas inte fångar alla effekter av kalorirestriktioner, säger Withers, men utbudet av hälsofördelar är liknande.
Withers fynd följer i hälarna på en studie publicerad i juli som visade att läkemedlet rapamycin – som interfererar med samma väg genom att hämma TOR – förlänger livslängden hos möss. Även om rapamycin hade en uttalad effekt på livslängd och hälsa, är läkemedlets potential hos människor begränsad av dess potenta immunsuppressiva effekter. (Rapamycin används redan för att förhindra organavstötning hos transplanterade patienter.) Att rikta in sig på S6K1 direkt – att effektivt kringgå TOR, som verkar på ett antal andra proteiner – kan kringgå denna farliga bieffekt.
Vi har triaget ut ett av nedströms rapamycinmålen, S6K1, och vi verkar ha många av fördelarna utan större biverkningar, säger Withers.
Den nya studien implicerade också proteinet AMPK, en komponent i TOR-vägen ännu längre nedströms än S6K1, som ett viktigt potentiellt läkemedelsmål. AMPK:s roll är särskilt spännande eftersom den aktiveras av metformin, ett allmänt föreskrivet läkemedel för behandling av typ 2-diabetes. Withers säger att detta betyder att det kan vara möjligt under de närmaste åren att utforma kliniska prövningar som skulle testa metformins förmåga att förebygga eller behandla åldersrelaterade sjukdomar.
I framtida studier hoppas Withers och hans kollegor att börja reta ut detaljerna om kopplingen mellan TOR-signalering och åldrande. Baserat på det nya dokumentet och andra nya studier, är det allt tydligare att kasta en skiftnyckel i TOR-vägen kan ha kraftfulla effekter på åldringsprocessen för en mängd olika arter. Och det verkar troligt att kaloribegränsning uppnår sina fördelar delvis genom att utnyttja TOR-vägen. Men det är ännu inte uppenbart varför det är så.
TOR-vägen är känd för att fungera som en slags bränslemätare, som känner av näringstillgänglighet och reagerar genom att förändra hur effektivt proteiner tillverkas. Till exempel, när det är ont om mat, reagerar TOR-vägen genom att minska proteinsyntesen. En hypotes, enligt Kaeberlein, är att medan proteintillverkningen totalt sett minskar, kan en liten delmängd av proteiner faktiskt uppregleras. Det är ganska spekulativt, säger han, men att identifiera funktionerna hos dessa utvalda få proteiner kan leda till nya insikter om hur åldrande fungerar.