Tillverkar dopamin i hjärnan med genterapi

Parkinsonspatienter som tar läkemedlet levodopa, eller L-Dopa, är oundvikligen besvikna. Till en början, under en smekmånadsperiod, är deras symtom (som inkluderar skakningar och balansproblem) under kontroll. Men med tiden blir läkemedlet mindre effektivt. De kan också behöva ultrahöga doser, och vissa börjar tillbringa timmar om dagen i ett tillstånd av nästan frusen förlamning.

Ett bioteknikföretag som heter Voyager Therapeutics tror nu att det kan utöka effekterna av L-Dopa genom att använda ett överraskande tillvägagångssätt: genterapi. Företaget, baserat i Cambridge, Massachusetts, testar idén hos Parkinsonspatienter som har gått med på att genomgå hjärnkirurgi och en injektion av nytt DNA.

Illustration av Sergio Membrillas

Parkinsons uppstår när dopaminbildande neuroner i hjärnan börjar dö, vilket orsakar rörelsesymptom som drabbade boxningsmästaren Muhammad Ali och skådespelaren Michael J. Fox, vars välgörenhetsstiftelse har hjälpt till att betala för utvecklingen av Voyagers experimentella behandling.

Orsaken till Parkinsons är inte väl förstådd, men orsaken till att drogen försvinner är. Det beror på att hjärnan också börjar förlora ett enzym som kallas aromatisk L-aminosyradekarboxylas, eller AADC, som behövs för att omvandla L-Dopa till dopamin.

Voyagers strategi, som man har börjat pröva på patienter i en liten studie, är att injicera virus som bär genen för AADC i hjärnan, ett tillvägagångssätt som man tror kan vrida tillbaka klockan så att L-Dopa börjar fungera igen hos avancerade Parkinsonspatienter som det gjorde det under deras smekmånadsperioder.

Videor av patienter före och efter att de tagit L-Dopa gör det uppenbart varför de vill att läkemedlet ska fungera i en lägre dos. I avstängt tillstånd rör sig människor i slow motion. Att röra ens näsa kräver en ansträngning. I ett 'på' tillstånd, när läkemedlet fungerar, är de skakiga, men inte alls så allvarligt handikappade.

De klarar sig bra till en början men svarar sedan väldigt oberäkneligt på L-Dopa, säger Krystof Bankiewicz, forskare från University of California som kom med genterapiplanen och är en av Voyagers grundare. Detta försök är att återställa enzymet och låta dem väckas, eller 'på' under en längre tid.

Krystof Bankiewicz, medgrundare av Voyager Therapeutics, började arbeta med att använda genterapi för Parkinsons för 30 år sedan.

Voyager bildades 2013 och blev senare börsnoterad och samlade in cirka 86 miljoner dollar. Företaget är en del av en våg av biotekniker som har kunnat samla in pengar till genterapi, en teknik som börjar ge resultat: efter tre decennier av forskning når ett fåtal produkter marknaden.

Till skillnad från konventionella läkemedelsstudier har de som involverar genterapi ofta mycket höga förväntningar på att behandlingen ska fungera. Det beror på att det korrigerar DNA-fel för vilka de exakta biologiska konsekvenserna är kända. Genzyme, en enhet av den europeiska läkemedelstillverkaren Sanofi, betalade Voyager 65 miljoner dollar och lovade hundratals miljoner mer för att sälja alla behandlingar som det utvecklar i Europa och Asien.

Vi arbetar med 60 år av dopaminfarmakologi, säger Steven Paul, Voyagers VD och tidigare chef för läkemedelsjätten Eli Lilly. Om vi ​​kan få genen till rätt vävnad vid rätt tidpunkt skulle det vara förvånande om det inte fungerade.

Men det är stora oms. Faktum är att konceptet för Parkinsons genterapi dateras till 1986, när Bankiewicz först fastställde att för lite AADC var anledningen till att L-Dopa slutade fungera. Han trodde att genterapi kunde vara ett sätt att fixa det, men det var inte förrän 20 år senare som han kunde testa idén hos 10 patienter, i en studie som drivs av UCSF.

I det försöket, säger Bankiewicz, var genleveransen inte så framgångsrik som förväntat. Inte tillräckligt med hjärnceller uppdaterades med den nya genetiska informationen, som skjuts in i dem av virus som injiceras i hjärnan. Patienterna verkade förbättras, men inte mycket.

Även om behandlingen inte fungerade som planerat, visade den tidiga studien en fördel som Voyagers tillvägagångssätt har framför andra. Det är möjligt att märka AADC med en markörkemikalie, så att läkare faktiskt kan se att det fungerar inuti patientens hjärnor. Faktum är att den pågående produktionen av det dopaminbildande enzymet fortfarande är synlig i hjärnan hos UCSF-patienter flera år senare.

Det är möjligt att märka AADC med en markörkemikalie, så att läkare faktiskt kan se att det fungerar inuti patientens hjärnor.

I vissa tidigare studier av genterapi, däremot, fick läkare vänta tills patienterna dog för att ta reda på om behandlingen hade levererats korrekt. Det här är en en-och-gjort behandling, säger Paul. Och anatomiskt säger den oss om vi fick det på rätt plats.

En ny prövning på gång, denna genomförs av Voyager, är utformad för att få mycket högre nivåer av DNA in i patienternas hjärnor i hopp om att uppnå bättre resultat. För att göra det utvecklade Bankiewicz ett system för att injicera de genladdade viruspartiklarna genom trycksatta rör medan en patient ligger inuti en MRI-skanner. På så sätt kan kirurgen se putamen, hjärnregionen där DNA:t är tänkt att hamna, och se till att det täcks av behandlingen.

Det finns andra genterapier för Parkinsons sjukdom planerade eller under testning. En studie som utvecklats vid National Institutes of Health försöker lägga till en tillväxtfaktor och regenerera celler. Ett europeiskt företag, Oxford BioMedica, försöker ersätta dopamin.

Sammanlagt, från och med i år, pågick 48 kliniska prövningar av gen- eller cellersättning i hjärnan och nervsystemet, enligt Alliance for Regenerative Medicine, en branschgrupp. Nervsystemet är det fjärde vanligaste målet för denna typ av experimentell behandling, efter cancer, hjärtsjukdomar och infektioner.

Voyagers personal är entusiastisk över en studiedeltagare som de ringer till patient nummer 6, som de har följt i flera månader – ända sedan han fick behandlingen. Innan genterapin var han på en hög dos av L-Dopa men tillbringade fortfarande sex timmar om dagen i ett avstängt tillstånd. Nu är han ledig bara två timmar om dagen och tar mindre av drogen.

Den patienten fick den högsta dosen av DNA hittills, som täckte det största hjärnområdet. Det är en del av det som får Voyager att tro att högre doser borde visa sig effektiva. Jag tror att tidigare misslyckande med genterapistudier vid Parkinsons berodde på suboptimal leverans, säger Bankiewicz.

Dölj