211service.com
Stort hopp för små partiklar
Nanopartiklar som levererar två eller flera läkemedel samtidigt kan avsevärt krympa cancertumörer i bukspottkörteln och även minska dess spridning, säger forskare vid Massachusetts General Hospital. Tayyaba Hasan , som också är professor i dermatologi vid Harvard Medical School, ledde utvecklingen och testningen av två nanoceller. Dessa nanoceller kombinerar ljusbaserad terapi med molekyler som hämmar tillväxten av cancerceller eller av blodkärlen som matar dem.
Även om partiklarna hittills bara har studerats på möss, är cancerforskningsgemenskapen upphetsad. Bukspottkörtelcancer är fortfarande en av de dödligaste och svåraste cancerformerna att behandla; dödligheten har förändrats mycket lite under de senaste 30 åren. Efter diagnos tenderar patienter att leva bara sex månader, och mindre än 5 procent överlever i fem år. När det gäller en patientpopulation finns det väldigt lite vi kan göra för dem när vi väl hittar cancern, säger Craig Thompson , chef för Abramson Cancer Center vid University of Pennsylvania.
Hasan och två forskare i hennes labb, Prakash Rai och Lei Z. Zheng, presenterade sina första resultat den 17 november på Internationell konferens om molekylära mål och cancerterapi , som hålls gemensamt av American Association for Cancer Research, U.S. National Cancer Institute (NCI) och European Organization for Research and Treatment of Cancer.
Teamets första typ av nanocell är designad för att effektivt svälta tumörer genom att stänga av deras blodtillförsel. De fångade ett ljuskänsligt läkemedel som heter verteporfin, som skapar giftiga syreradikaler när de utsätts för specifika våglängder av ljus, inuti fasta polymer-nanopartiklar. Dessa nanopartiklar inkapslades sedan i lipidpartiklar tillsammans med bevacizumab, en antikropp som specifikt hämmar tillväxten av nya blodkärl genom att blockera ett protein som kallas VEGF. Både verteporfin och bevacizumab är redan godkända av U.S. Food and Drug Administration. Bevacizumab är godkänt för behandling av avancerad cancer i tjocktarm, bröst, lunga och njure; det marknadsförs av Genentech som Avastin. Verteporfin används för att eliminera onormala blodkärl vid våtformig makuladegeneration. Den säljs som Visudyne av Novartis .
I en tidigare småskalig klinisk prövning ökade enbart verteporfin medianöverlevnaden för patienter med pankreascancer från sex månader till nio månader. Att lägga till Avastin ökade dock inte överlevnadstiden - möjligen på grund av att Avastin dödade tumörens blodkärl, vilket gjorde det svårt att få tillräckligt med det ljuskänsliga läkemedlet mot cancern.
När nanocellerna däremot injiceras intravenöst levererar de båda läkemedlen direkt till cancercellernas insida. Blodkärl i normal vävnad är ogenomträngliga för nanopartiklarna, men blodkärlen i tumörer är läckare, med mycket större porer som låter nanopartiklarna passera. Som ett resultat ackumuleras nanopartiklarna inuti tumörer och levererar mer av sin nyttolast till cancercellerna än till friska celler. Nanocellerna ger en högre effektiv dos av läkemedel till tumörerna samt färre biverkningar eftersom forskarna använde en lägre dos av båda läkemedlen än vanligt.
Teamet implanterade mänskliga pankreascancerceller i möss och lät tumörer växa. De injicerade sedan mössen med en enda dos av nanocellerna och exponerade tumören för långvågigt ljus. Möss som fick denna enda behandling visade en större minskning av sin tumörstorlek än möss som behandlats med endera läkemedlet enbart. Mössen som behandlades med nanocellerna hade också minst två gånger färre metastaser till levern, lungorna och lymfkörtlarna. Att injicera dessa saker som separata enheter är inte lika effektivt som att kombinera dem till en konstruktion, säger Hasan.
Hasan tror att det beror på att nanocellerna faktiskt smälter samman med tumörcellerna och levererar Avastin inuti cellen, istället för bara till utsidan. Och även om Hasans labb inte har gjort några toxicitetsstudier, hoppas hon att nanocellernas preferentiella ackumulering inuti tumörer kan minska läkemedlets biverkningar, vilket kan vara ganska farligt. Så många som 30 procent av patienterna som får Avastin drabbas av kardiovaskulära biverkningar, inklusive farligt högt blodtryck, stroke och hjärtsvikt.
Shiladitya Sengupta , en biträdande professor i medicin och hälsovetenskap och teknologi vid Harvard Medical School, kallar resultaten av Hasans musexperiment dramatiska. Han säger, I samband med cancer i bukspottkörteln är [resultaten] enastående, eftersom det inte finns någon terapi.
Sengupta deltog inte i Hasans forskning, men han skapade idén om läkemedelsleverans med hjälp av nanoceller. Teknikgranskning uppmärksammade honom för denna idé med en TR35-utmärkelse 2005. Han var med och grundade Cerulean Pharma att kommersialisera nanocellplattformen och andra nanofarmaceutiska leveransmetoder. Men en knepig aspekt av tekniken är att den måste optimeras individuellt för varje ny kombination av läkemedel, konstaterar han.
Hasans team har redan utvecklat en andra nanocell utformad för att förhindra cancer i bukspottkörteln från att utveckla resistens mot kemoterapi, ett mycket vanligt problem. Andra forskare har identifierat två proteiner, EGFR och MET, som särskilt viktiga för utveckling och tillväxt av cancer i bukspottkörteln. Faktum är att i cancercellinjer i labbet, när biologer blockerar EGFR, ökar cellerna sin produktion av MET, och vice versa. Så för att bättre kontrollera tumörerna, bestämde sig Hasans team för att rikta in sig på EGFR och MET samtidigt, samtidigt som de slog tumören med ljus för att öka effektiviteten av behandlingen.
Denna andra nanocell krävde en mer sofistikerad design. Rai började med en liten molekyl som heter PHA-66572, som hämmar MET-proteinet, och begränsade det i samma sorts fasta polymernanopartiklar som användes i den första nanocellen. Han omgav sedan dessa nanopartiklar med cetuximab, en antikropp som blockerar EGFR. Slutligen införlivade han Visudyne i en lipidsfär som han använde för att kapsla in dessa två lager.
Zheng säger att tumörer krympte dramatiskt hos möss som hade implanterats med cancer i bukspottkörteln och sedan fått en enda injektion av nanocellerna följt av ljusterapi. Han mäter fortfarande effekterna på metastaser, men eftersom MET-proteinet är aktivt i de flesta cancerformer som har metastaserats (inte bara cancer i bukspottkörteln), är forskarna optimistiska att tillväxtfaktornanocellerna kommer att minska antalet och storleken på metastaser avsevärt också. .
Zheng säger att dessa resultat är särskilt uppmuntrande på grund av läkemedlens uppenbara minskning av toxiciteten. Pfizer utvecklade PHA-66572 specifikt för att blockera MET i cancerceller, men det visade sig vara så giftigt att företaget övergav läkemedlet. Däremot säger Zheng att djuren som han gav nanocellen upprätthöll normala aktivitetsnivåer och gick inte ner i vikt.
Hasan hoppas att båda nanocellerna ska testas i pankreascancerpatienter inom bara några år. Eftersom Avastin och Visudyne redan är FDA-godkända, kommer deras tvådelade nanocell sannolikt att vara den första som testas, förmodligen om cirka två år, men kanske så snart som ett år från nu, säger hon.
NCI genomför redan toxikologiska tester av Avastin-Visudyne nanocellen som en del av en ny läkemedelsansökan till FDA. Tillväxtfaktorn nanocell bör komma in på kliniken strax efter, säger Hasan. Nyckeln är att hitta den bästa MET-hämmaren, och Hasan säger att andra forskare redan testar flera lovande kandidater.