Stoppa smärta

Den 29 april 1997 publicerade stormarknadstabloiden Nationell examinator hade den här rubriken på omslaget: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. Den förvrängda historien innehöll en kärna av sanning. Läkare injicerade faktiskt ett läkemedel som härrörde från giftet från en havssnigel i patienter som led av de värsta typer av smärta man kan tänka sig.

En av forskarna som är ansvarig för denna osannolika drog, neuroforskaren George Miljanich, sitter under en inramad kopia av tabloidomslaget, som delar väggutrymme ovanför hans skrivbord i South San Francisco, Kalifornien med mer stabila omslag från tidskrifter Molekylär och cellulär neurovetenskap och den Journal of Neurocytology , bland andra. Miljanich arbetar för Dublin, Irland-baserade Elan Pharmaceuticals, och hans läkemedel som härrör från snigel kallas ziconotid.

Den här historien var en del av vårt novembernummer 2003

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Under de senaste 50 miljoner åren har rovsniglar i Stilla havet huggit förbipasserande fiskar och dödat dem med sitt gift. I små mängder blockerar dock en komponent av giftet smärtan hos desperat sjuka och skadade människor - åtminstone bland de nästan 2 000 som har provat det hittills. Ziconotide är ungefär tusen gånger mer potent än morfin, säger Miljanich. Uppåt en tredjedel av dessa patienter upplever en betydande förbättring av sin livskvalitet.

Ziconotide är ännu inte godkänt av U.S. Food and Drug Administration, och eftersom det kan orsaka allvarliga biverkningar är dess framtid oviss. Men dess yttersta öde på marknaden är, på sätt och vis, vid sidan om poängen. På grund av dess effektivitet för att stoppa smärta, har ziconotid skapat en ny generation läkemedel som medvetet har utformats för att blockera de elektriska impulser som genererar smärtsignaler, utan att påverka andra system i människokroppen.

Dessa ansträngningar representerar ett helt nytt sätt att behandla smärta, ett med ett sådant kommersiellt löfte att minst ett dussin företag - från små bioteknikföretag till läkemedelskraftverk som GlaxoSmithKline och Merck - investerar miljarder dollar i ett försök att förbättra naturen genom att skapa syntetiska molekyler mer potenta och säkrare än ziconotid. Människoförsök av några av läkemedlen kan börja inom ett år. Tanken här skulle vara ett läkemedel som bara tar bort smärtan, säger neuroforskaren Allan Basbaum vid University of California, San Francisco. Och det är vid horisonten.

Behovet är trängande. Enligt American Pain Foundation lider mer än 50 miljoner amerikaner av ihållande smärta. Morfin, som först isolerades kemiskt från vallmoväxten för 200 år sedan, är fortfarande det valda läkemedlet för svår smärta. Trots dess många biverkningar, inklusive dåsighet, störning av andningen, förstoppning och risken för beroende, har ingen förbättrat det, säger farmakologen John Traynor vid University of Michigan.

Många nya smärtstillande medel är faktiskt allt annat än, och de har problem som liknar morfins. OxyContin, till exempel, är faktiskt ett morfinderivat som har använts sedan 1917. Svårigheten med alla dessa äldre läkemedel är att de verkar i hela nervsystemet, inte bara på smärtavkännande nerver - därav deras biverkningar.

Det finns några mer selektiva nya läkemedel, inklusive cox-2-hämmare som används för att behandla artritsmärta (Mercks Vioxx eller Pfizers Celebrex, till exempel), men för riktigt svår smärta kan de lika gärna vara sockerpiller. Personer med postkirurgisk smärta, intensiv cancersmärta, traumatiska skador och svår kronisk ryggsmärta måste ofta fortfarande ta till morfin och dess narkotiska kusiner för lindring. Och ibland räcker inte ens morfin.

För sju år sedan var Vicki Wiltshire påkörd när hon körde till ett sjukgymnastikmöte; kollisionen förvärrade en ryggskada hon hade ådragit sig tidigare och förde henne in i en spiral av smärta och förtvivlan. Fyra operationer senare har den före detta mäklaren skruvar och stavar i ryggraden, tre sammansmälta skivor och massor av ärrvävnad. Hon kan inte böja sig eller vrida sig utan olidlig smärta.

Självmord har ibland slagit igenom Wiltshires sinne. Vi har inga vapen i huset, säger hon. Du kan inte leva i den typen av smärta dag ut och dag in. Sådan kronisk smärta är inte en tråkig bultande. Din kropp skriker konstant, säger Elaine Casanova, en före detta sekreterare som förstörde hennes rygg i ett litet flygplanskrasch. Tänk på att ha tandvärk i 10 år.

Både Wiltshire och Casanova har tagit morfin och andra narkotika under långa perioder. Narkotika dämpar men släcker inte smärtan, och Casanova blev beroende, vilket tillförde ytterligare ett lager av misär till hennes liv. Båda kvinnorna går nu på ziconotide, som de säger har gett ett slags andrum i deras kvävande smärtvärld.

Det är just den typen av anekdoter, uppbackade av växande insikter om neurovetenskapen bakom smärta, som äntligen ger realistiskt hopp om nya läkemedel som attackerar smärta utan att ge försvagande biverkningar.

Bortom morfin

De nya smärtläkemedlen riktar sig mot jonkanaler, porliknande molekyler på cellytorna som öppnar och stänger som små, gated tunnlar. Jonkanaler finns i alla celler, kanske för att de tidigaste levande organismerna utvecklades i saltvatten, med sina höga koncentrationer av natrium- och kloridjoner. Jonkanaler som styr cellernas intag av natrium och kalcium reglerar faktiskt allt från utsöndringen av hormoner till hjärtats slag.

I nervceller, när joner strömmar in genom de öppna kanalerna, genererar de en elektrisk spik. I smärtavkännande nervfibrer orsakar denna spik smärta. Akut smärta har fördelar: den varnar kroppen för skador och kan förhindra ytterligare skador. Men de flesta kroniska smärtor tjänar inget syfte. Så om man stänger porten, säger teorin, försvinner kronisk smärta. Nu, med identifieringen av dussintals jonkanaler, ny kunskap om deras biologi och en snabbt växande arsenal av kemiska föreningar för att blockera dem, verkar teorin vara på väg att leda till nya läkemedel.

Nyckeln är flera nyligen upptäckta jonkanaler som verkar finnas uteslutande på de specialiserade nervfibrer som känner av smärta. Om du kan utveckla läkemedel för att rikta dem, säger Basbaum. Han behöver inte avsluta sin tanke. Analgesi utan biverkningar: det ultimata svaret på smärta.

Läkemedelstillverkare har anammat idén, och ett av deras mest lovande mål är capsaicinreceptorn. Capsaicin, kemikalien som gör chilipeppar varm, kan orsaka intensiv smärta, vilket alla som av misstag har rört ett öga efter att ha hanterat peppar vet. (Paradoxalt nog kan capsaicin som appliceras under flera timmar faktiskt lindra smärta - av skäl som är hett omdiskuterade - och capsaicin krämer säljs receptfritt för att behandla tillstånd som artrit.)

År 1997, University of California, San Francisco, isolerade neurobiologen David Julius capsaicinreceptorn. Det visade sig vara en jonkanal som öppnas inte bara när capsaicin binder till den utan också som svar på värme och surhet. När kanalen öppnas strömmar kalciumjoner in, vilket gör att nerven skjuter igång och skickar en smärtimpuls mot ryggmärgen och hjärnan. Eftersom capsaicinreceptorn bara finns på smärtfibrer (och möjligen i hjärnan), och eftersom den har den anmärkningsvärda förmågan att upptäcka olika typer av smärtsamma stimuli, kan blockering av den fungera bra för smärtlindring.

Capsaicinreceptorn har väckt intresse hos Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck-Alla större läkemedelsföretag, så vitt jag kan säga, säger Julius. Den största marknaden är förmodligen artros, säger Jim Krause, senior vice president för biologi för Neurogen, ett bioteknikföretag i Branford, CT, som arbetar med kapsaicinreceptorblockerare. Cancersmärta är en annan möjlighet, eftersom benmetastaser resulterar i sura tillstånd som kan utlösa receptorn eller liknande jonkanaler.

Och neuropatisk smärta - det vill säga smärta orsakad av nervskada - är ännu ett lockande mål. Diabetes, cancer, AIDS, njursjukdomar, kroniska infektioner och till och med vissa receptbelagda läkemedel orsakar neuropatisk smärta, som ofta inte går att behandla. Även om det verkar som att inget företag för närvarande testar ett läkemedel baserat på en kapsaicinreceptorblockerare hos människor, kan Neurogen vara närmast och hoppas kunna börja testa dess förening på människor inom ett år.

Byta kanal

Blockering av capsaicinreceptorn förhindrar smärtneuroner från att avfyras i första hand, men jonkanaler som hjälper till att överföra smärtsignaler kan också visa sig vara bra läkemedelsmål. När en smärtreceptor som capsaicinreceptorn är aktiverad, orsakar den initiala elektriska spiken natriumjonkanaler att öppna i sekvens ner längs nerven, och förmedla den elektriska impulsen hela vägen till nervens ände. Men denna sekventiella öppning sker i hela nervsystemet, inte bara i nerver som signalerar smärta. Lokalbedövningsmedel blockerar faktiskt natriumjonkanaler, men gör det urskillningslöst, vilket eliminerar all nervaktivitet. Ges oralt eller injiceras i blodomloppet, skulle lokalanestetika orsaka förlamning och död.

Ett dussin natriumjonkanaler har identifierats. Men en andra havsdjur ledtrådade forskare till en natriumjonkanal som bara fanns på smärtavkännande nerver. Liksom den marina snigeln använder den dödliga pufferfisken, eller blåsfisken, ett toxin för att döda sitt byte; detta toxin verkar genom att blockera natriumkanaler - med undantag för kanalen som är unik för smärtfibrer. 1996 isolerade John Wood från University College London och John Hunter vid Roche Bioscience samtidigt den kanalen genom att förlita sig på dess unika motståndskraft mot blåsfisktoxinet.

Rikta in dig på just den här natriumkanalen, antar forskare, och du tar bara bort smärta, lämnar andra nerver fria att skjuta iväg och överför gärna impulser hela vägen till hjärnan. Det ser ut som att du kommer att få bra smärtlindring i avsaknad av biverkningar, säger Phil Birch, chief scientific officer för Ionix Pharmaceuticals i Cambridge, England. Ionix, som grundades av Wood, har hittat flera läkemedelskandidater som blockerar natriumkanalen och hoppas kunna prova en hos människor år 2005. Eftersom målet endast uttrycks i smärtavkännande nerver, kan [vi] utveckla en selektiv blockerare, säger Birch. Vi tror att det kommer att ha en fantastisk profil.

Merck, GlaxoSmithKline och Elan riktar sig också mot denna jonkanal. Det är perfekt lokaliserat för var du vill blockera smärtsignalerna, säger Elans Miljanich. Föreningar som hämmar det kan behandla akut och inflammatorisk smärta, som den som orsakas av artrit. Men ännu mer lockande är neuropatisk smärta. Nerver skadade av sjukdom verkar ha fler av dessa kanaler, vilket förvärrar den okontrollerade nervavfyrningen av neuropatisk smärta-smärta som är bortkopplad från extern skada. Även det bästa tillgängliga läkemedlet hjälper bara cirka 30 procent av patienterna med neuropatisk smärta. Selektiva natriumkanalblockerare kan vara de första effektiva läkemedlen som medvetet utformats för att behandla deras tillstånd.

Ingen är ännu säker på att de kommer att fungera. I teorin är det en underbar idé, säger Wendye Robbins, smärtspecialist vid Stanford University. I praktiken [är det] mer komplicerat. Andra natriumkanaler ser nästan identiska ut, så det är svårt att rikta in sig på bara en. Till exempel reglerar en liknande natriumjonkanal elektriska impulser i hjärtat, och att stänga av natriumkanalerna i hjärnan skulle orsaka stupor. Ionix säger att dess molekyler inte blockerar dessa kanaler, men det ultimata testet kommer att vara på människor.

Döda Messenger

Andra grundläggande frågor om effektiviteten av att blockera specifika jonkanaler förblir obesvarade. För det första är ingen säker på att det räcker med att blockera en typ av jonkanal; andra typer av kanaler - det finns dussintals - kan öppna och orsaka en spik ändå. Den verkliga frågan är, kommer ett läkemedel att göra det? säger Basbaum. Han tror att jonkanalblockerare kan fungera bra för specifika typer av smärta, men att inget enskilt läkemedel fungerar mot allt. Finns det en magisk kula? han frågar. Svaret är att det mycket väl kan vara så att [drog]cocktails är rätt väg att gå.

Ändå håller ziconotid fram den lockande möjligheten att ett enda läkemedel kan vara tillräckligt. Nervimpulser korsar kroppen genom ett enormt system av nervceller som är utlagda från början till slut, inte riktigt rörande. Mellanrummen mellan neuroner kallas synapser, och vissa kalciumjonkanaler är viktiga för att förmedla impulser över mellanrummen. Medan kapsaicin och natriumkanalblockerare förhindrar smärtavkännande neuroner från att avfyras, hindrar ziconotid impulsen från att passera synapsen genom att blockera dessa kalciumkanaler. Så det spelar ingen roll om de andra kanalerna sitter fast vidöppna, vilket får den första nerven i en väg att skjuta våldsamt och oändligt. Om impulsen inte kan passera synapsen känns ingen smärta. Den första neuronen avfyras så fort den kan, men den säger inte till nästa neuron att något händer, förklarar Bruce Morimoto, chef för läkemedelsutveckling för NeuroMed, ett bioteknikföretag i Vancouver, British Columbia.

Ziconotid är för giftigt och för svårt att leverera någonsin för att användas i stor utsträckning; dess biverkningar inkluderar förvirring, minnesförlust, yrsel och skakningar. Det dimmar hjärnan på samma sätt som det stoppar smärta, genom att förhindra neuroner från att kommunicera. Men NeuroMed och Ionix utvecklar nästa generations versioner av ziconotid. Dessa läkemedel kan tas som piller och - deras utvecklare hoppas - kommer att undvika ziconotides värsta biverkningar. Nyckeln är att bara rikta in sig på nerver som skickar smärtimpulser. Under smärttillstånd avfyrar dessa neuroner i en mycket snabb takt jämfört med normala neuroner, förklarar Morimoto. Om våra föreningar blockerar kanalen med denna mycket snabba, högfrekventa stimulering, [då] är det mer sannolikt att vi bara träffar kanalerna som är involverade i smärtöverföring, och inte andra i kroppen.

Forskare vid NeuroMed identifierade sådana föreningar genom att applicera små elektriska stötar på nervceller. De använde små glaselektroder som klämdes fast på enstaka neuroner för att mäta strömmen som genererades av öppnandet av individuella jonkanaler när neuronerna avfyrades. Företagets föreningar testades, en efter en, för deras effekter på dessa individuella kanaler. Endast de föreningar som stängde kanalerna medan nerven avfyrades kraftigt blev drogkandidater.

NeuroMed hoppas att dess ledande läkemedelskandidat kommer att gå in i mänskliga försök senare i år. Ionix räknar med att starta tester av sin läkemedelskandidat i slutet av 2004. Först då kommer vi att börja veta om ziconotides spektakulära men oberäkneliga analgesi kan förbättras.

En klocka i din hjärna

Det finns ytterligare en varnande fotnot till berättelsen om de nya smärtläkemedlen. Alla tillvägagångssätt, och de miljarder dollar som läkemedelsindustrin har investerat i dem, vacklar på ett oprövat antagande: att blockering av nervimpulser i kroppens periferi, innan signalerna når ryggmärgen, är det bästa sättet att blockera smärta. Detta verkar självklart men kan faktiskt vara fel.

På 1600-talet postulerade Descartes att skada genererar smärta genom att skicka ett meddelande via nerver till hjärnan, som om man drar i slutet av ett rep för att ringa en klocka. Du slår ditt smalben, repet ringer i klockan i din hjärna och du känner smärta. Av detta följer att klippning av repet som blockerar de perifera nerverna bör förhindra att smärtan någonsin når hjärnan.

Men det är inte så enkelt. Det är nu klart att känslan av smärta inte stämmer överens med stimulering av smärtavkännande nerver. Samma skada kan orsaka intensiv smärta hos vissa människor och ingenting hos andra, beroende på personens omedelbara omständigheter, tidigare erfarenheter och sinnestillstånd. Soldater, till exempel, kanske inte inser att de har blivit skjutna förrän en strid är över. Å andra sidan lider många amputerade av fantomsmärtor, där man till exempel känner en saknad hand och fingrar i varje detalj.

Det finns inget sådant som en smärtsam känsla; det finns bara förnimmelser som tolkas som smärta, säger Tito Serafini, neuroforskare vid bioteknikföretaget Renovis i South San Francisco. Hjärnans roll är central. Att titta på periferin, helt enkelt för att vi kan göra det, går åt fel håll, hävdar John Loeser, en neurokirurg vid University of Washington. Bearbetningen av information i hjärnan är förmodligen mycket viktigare än vad som händer i periferin.

Faktum är att neuroforskare nu vet att smärtmeddelanden inte flödar okontrollerat från kroppen till hjärnan. Istället ändrar portar i ryggmärgen nivån och intensiteten av nervimpulser. Och impulser som kommer från hjärnan kan öppna och stänga dessa smärtportar.

Smärta sitter i hjärnan, medger Basbaum. Tyvärr, säger han, har vi ingen aning om hur vi ska hitta en drog som attackerar smärta via hjärnan, fortfarande det mest mystiska organet. Vi vet att hjärnan är en viktig del av smärtupplevelsen, säger han, men vi vet bara ingenting om kretsar eller kemi.

Tills neuroforskare börjar ta reda på hur hjärnan kontrollerar smärta, kan blockering av jonkanaler visa sig vara det bästa sättet att hitta mycket potenta smärtstillande medel med få biverkningar. Dessa läkemedel kanske inte är det sista ordet i analgesi, men om mänskliga tester bekräftar drogtillverkarnas teorier kommer de äntligen att göra morfin och dess kusiner föråldrade. Det är goda nyheter för Vicki Wiltshire, Elaine Casanova och de miljoner som lider av förödande smärta.

Mål: Jonkanaler
Företag	Mål	Status
Elan Pharmaceuticals (Dublin, Irland)	Välj kalciumkanaler	I mänskliga prövningar
GlaxoSmithKline (Brentford, England)	Capsaicinreceptorer	Preklinisk utveckling
Välj natriumkanaler	I mänskliga prövningar
Ionix Pharmaceuticals (Cambridge, England)	Välj kalciumkanaler	Människoförsök planerade till 2004
Välj natriumkanaler	Människoförsök planerade till 2005
Merck (Whitehouse Station, NJ)	Capsaicinreceptorer och utvalda natriumkanaler	Grundforskning
Neurogen (Branford, CT)	Capsaicinreceptorer	Människoförsök planerade till 2004
NeuroMed (Vancouver, British Columbia)	Välj kalciumkanaler	Människoförsök planerade till 2003
Novartis (Basel, Schweiz)	Capsaicinreceptorer	Preklinisk utveckling

Dölj