Startar om det mänskliga genomet

Human Genome Project var en av mänsklighetens största triumfer. Men den officiella genkartan som resulterade 2003, känd som referensgenomet, är inte längre upp till jobbet.

Så säger forskare som lägger planer för en ny universell karta som de säger kommer att kombinera genomet från hundratals, och så småningom tusentals, människor för att skapa en sann referens som speglar hela mänskligheten.

Problemet med den befintliga genkartan är att den bara representerar ett sätt som en persons genom kan se ut. Den nya kartan, kallad ett grafgenom, eller pan-genom, skulle använda matematik för att spegla varje möjlig vändning eller vändning som en persons genom kan ta när det rör sig runt 46 kromosomer.

Det är väldigt ny teknik. Men om mindre än fem år kommer alla att använda det, förutspår Gabor Marth, en genetiker vid University of Utah.

Matematiken bakom idén är grafteori. Du är redan bekant med grafer om du känner till Six Degrees of Kevin Bacon-spelet. Varje skådespelare är en nod och om de spelade i en film tillsammans är det en fördel. Spelet går ut på att hitta det minsta antalet kanter som krävs för att nå Kevin.

I ett grafgenom kommer målet att vara att hitta en väg genom de genetiska bokstäverna som exakt matchar dina. Om alla möjliga vägar är representerade – vilket är hela idén – kommer det att göra tolkningarna av genom snabbare, billigare och mer exakta.

Färre än 250 000 människors genom har någonsin sekvenserats, men den siffran kommer att fördubblas varje år eftersom genomsekvensering blir ett rutinmässigt sätt att diagnostisera sjukdomar på barnsjukhus och cancercentra. Vissa förväntar sig att varje nyfödd så småningom kommer att få sitt genom avkodat.

Att exakt bestämma hur var och en av dessa skiljer sig från de andra är där den nya genkartan skulle komma in. Marths Utah-labb är ett av flera akademiska team som arbetar med prototyper av genomgrafer som kommer att skickas till ett standardorgan i juni.

Det finns ett kommersiellt intresse också. Genetikföretaget 23andMe utvecklar grafer och företag som Google följer noga, säger Benedict Paten, forskare vid University of California, Santa Cruz. Alla är intresserade av att ha mänskligheten representerad i en grundläggande datastruktur, säger han.

Problemet med den aktuella referensen är inte bara att den fortfarande har luckor, eller att den innehåller DNA hopskruvat från ett dussintal anonyma personer, på Frankensteins sätt. Det är att, som en enda redogörelse för de tre miljarder bokstäver som utgör mänskliga gener, kan den inte lätt användas för att säga hur din kan skilja sig åt.

Problemet uppstår när ett nytt genom sekvenseras med hjälp av snabba maskiner som strimlar DNA i miljontals små bitar. För att återmontera dessa ställs bitarna upp mot referensen, som liksom bilden på framsidan av en pussellåda fungerar som en guide. Men vanligtvis passar cirka 5 procent av en persons DNA-data inte någonstans.

Ju mer man skiljer sig från referensen, desto svårare är det att få plats i alla bitar, säger David Mittelman, chief scientific officer för Tute Genomics, ett bioinformatikföretag. Och om du inte kan hitta skillnaderna kan du inte hitta risken.

Den internationella Genome Reference Consortium som vidhåller att referensen har försökt hänga med, plåsta den med vetenskapliga klisterlappar. Dessa alternativa sekvenser, många kopplade till det mänskliga immunsystemet, inkluderar nu mer än 150 gener och mer än 3,6 miljoner genetiska bokstäver. Men dessa fotnoter är obekväma, och för det mesta ignoreras de helt enkelt.

I många fall gör det ingen skillnad. Alla två personer delar den stora majoriteten av sina DNA-bokstäver, över 99 procent. Och referensgenomet kan lyfta fram de vanligaste skillnaderna, som är förändringar av enskilda DNA-bokstäver inuti gener.

Men det är dåligt att flagga vissa större bitar av DNA som kan försvinna, läggas till eller ordnas om. Och dessa är viktiga: vissa har kopplats till autism (se Lösa autismpusslet ), medan andra verkar vara nyckeldelar i det som skiljer oss från aporna.

Det är ganska lite av en brist om kärnan i det som gör oss till människor finns i dessa mycket varierande regioner, säger Alex Lash, chef för informatik på Simons Foundation, i New York, som stödjer arbetet med ett grafgenom i Santa Cruz.

Lash säger att idén med att bygga ett grafgenom är hög risk, eftersom miljarder dollar har investerats i programvara och vetenskapliga ansträngningar som stöder den nuvarande referensen, och folk kanske inte vill byta över.

Hur stort framsteg ett grafgenom kommer att vara återstår också att bevisa, säger Deniz Kural, VD för Seven Bridges Genomics. Hans företag har utvecklat en grafisk representation av genomet genom att använda offentlig DNA-information om 70 000 personer, samt verktyg för att analysera det. Det testar nu hur mycket mer exakta genom som satts ihop med hjälp av grafen verkligen är.

Kural säger att mängden data som behövs för att beskriva, matematiskt, alla möjliga variationer av det mänskliga genomet skulle kunna få plats på en flash-enhet; det är bara runt en gigabyte. Att beskriva innebörden av dessa variationer är ett mycket mer omfattande uppdrag, som omfattar tiotusentals vetenskapliga artiklar.

Forskare som är involverade i att utveckla ett grafiskt tillvägagångssätt säger att de förväntar sig att deras idé kommer att vinna, även om det innebär att kartan som skapats av det ursprungliga Human Genome Project ska lagras på djupet. Det är något av en löjlig sak att göra, att skohorn alla genom linsen av detta ena referensgenom, säger Michael Schatz, en bioinformatikforskare vid Cold Spring Harbor Laboratory. Det var en enorm milstolpe att ha den första representationen av genomet, men nu växer vi ur det. Det är dags att starta om.

Dölj