Stamcellsspel

Hans Keirstead vaknar varje morgon i sitt hem nära Los Angeles och kollar CNN. Han letar efter nyheter om det första mänskliga testet någonsin av embryonala stamceller, som lanserades i oktober av bioteknikföretaget Geron. För det mesta letar han efter dåliga nyheter. Om någon dör, eller har ont, då är det över, säger han och trycker en hand genom sitt gulbruna hår. Keirstead, klädd i en lös linneskjorta och bär en tumring, är en biolog vid University of California, Irvine, som på olika sätt har kallats rockstjärnan, mirakelarbetaren och Pied Piper inom stamcellsvetenskap. Idag har han ett hörnkontor i ett nytt forskningscenter på 67 miljoner dollar som delvis betalas av väljare i Kalifornien, som han hjälpte till att rösta för en utgiftsplan för stamceller på 3 miljarder dollar 2004 med en video av delvis förlamade råttor som går igen efter stam- celltransplantationer utförda i hans laboratorium.

Full av hopp: T.J. Atchison var den första patienten som behandlades med en ny metod för att laga ryggmärgsskador. Behandlingen använder celler odlade från embryonala stamceller.

Samma behandling testas nu på människor. Inte konstigt att Keirstead är orolig. Även om han inte är direkt involverad i den kliniska prövningen, har upptäckten han patenterat, främjat till kalifornier och senare licensierat till Geron nu blivit det ledande testet på om embryonala stamceller äntligen kommer att leva upp till sin medicinska potential. Jag längtar efter att veta om det fungerar, säger han.

Den här historien var en del av vårt julinummer 2011

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Som Teknikgranskning gick till pressen hade Geron hittills behandlat två patienter: en 21-årig sjuksköterskeelev vid namn T. J. Atchison, som förlamades i bröstet i en bilolycka i september förra året, och en andra person som inte har identifierats offentligt. Förhoppningen är att celler som injiceras i deras ryggmärg kan hjälpa till att laga skadade nerver och återställa åtminstone en viss grad av rörlighet och känsla. Även om behandlingen misslyckas, tror många forskare att testet är ett kritiskt steg mot en tid då kroppar läkas och regenereras med levande celler, inte kemiska läkemedel. Cellterapi är nu här för att stanna, säger Wise Young, professor vid Rutgers University och expert på ryggmärgsskada. Jag säger till mina elever att detta kommer att vara framtiden – att de kommer att vara den första generationen läkare som använder cellterapi.

Tretton år av offentlig debatt, vetenskapliga överraskningar, stämningar och presidentdekret har gått sedan embryonala stamceller först isolerades, 1998. Stamceller hämtade från mänskliga embryon i tidiga skeden har potential att utvecklas till vilken typ av celler som helst i kroppen . I en labbskål kan de ge upphov till nerver, hud, till och med pulserande hjärtceller. Och Geron, en bioteknisk outfit med 180 personer i Palo Alto, har lovat i ett decennium att behandlingar baserade på cellerna kan vara precis runt hörnet. Företaget säger att det spenderade 45 miljoner dollar på att samla in de bevis som behövs för att övertyga U.S. Food and Drug Administration att tillåta den första mänskliga rättegången att fortsätta - en insats som inkluderade djurförsök som den kallar uttömmande . Byrån sa till oss att vår ansökan var den största de någonsin fått, säger Gerons tillfälliga VD, David Greenwood, och sveper med handen över ett dubbellångt konferensbord som en gång knarrade under vikten av alla 22 500 sidor.

Gerons framgång med att få FDA att ge grönt ljus på försöket har redan utlöst en liten explosion av andra embryonala stamcellsstudier. Advanced Cell Technology, en mindre konkurrent i Marlborough, Massachusetts, har godkänts för att påbörja två försök som kommer att involvera att ersätta celler i ögonen på människor som blir blinda av makuladegeneration: laboratoriearbetare kommer att använda stamceller för att tillverka en typ av retinal pigmentcell som sjukdomen dödar. Nästa i pipelinen är ett nystartat företags ansträngning att transplantera labb-odlade ersättningsnerver till spädbarn med en dödlig genetisk sjukdom som kallas spinal muskelatrofi. Den rättegången planeras av California Stem Cell, som har samlat in 10 miljoner dollar från rika givare och har registrerat Keirstead som sin främsta vetenskapliga rådgivare. Keirstead, som går genom de fortfarande tomma kontoren med ett måttband i handen, säger att han överväger att lämna sitt labb för att gå med i företaget på heltid. Han tror att med Geron-försöket som nu pågår kan andra mänskliga studier avancera mycket snabbare och billigare.

Men det beror på vad som händer i Geron-rättegången. Och även några av stamcellernas mest ivriga förespråkare oroar sig för att saker och ting kan gå för snabbt. Arthur Caplan, en bioetiker vid University of Pennsylvania och en försvarare av stamcellsforskning (ser Frågor och svar, september /oktober 2006 ) , kallar Geron-studien dåligt utformad och säger att den aldrig borde ha fått fortsätta. Det här är tokigt och enormt riskabelt, säger Caplan. Djurstudierna är inte tillräckliga för att motivera försöket. Dessa studier ger för lite bevis på säkerhet, hävdar han, och Keirsteads ursprungliga fynd på råttor ger tunna bevis för att människor kommer att bli hjälpta.

Historien om genterapi, en annan avancerad biomedicinsk teknologi, som hotade stort är historien om genterapi, som misslyckades när en ung volontär vid namn Jesse Gelsinger dog i en säkerhetsstudie 1999. Caplan, som var nära dessa händelser, ser oroande likheter (se The Glimmering Promise of Gen Therapy, november /December 2006 ) . Får de en oönskad händelse finns det ett helvete att betala, säger han.

Inget mirakel

Ryggmärgsskador orsakar förlamning genom att döda nerver som överför sensoriska impulser och lämnar andra avskalade myelinskidan, lagret av fettisolerande material som hjälper nervsignaler att resa. Geron tillverkar sin behandling, känd som GRNOPC1, genom att locka embryonala stamceller för att bilda så kallade oligodendrocytprekursorceller. Dessa celler är buteljerade och frusna, och Geron-forskare tror att de kan bidra till att återställa en viss grad av känsla och rörelse hos patienter om de transplanteras strax efter en ryggmärgsskada. Det beror på att oligodendrocytceller producerar myelin och kan tjäna andra syften också, som att uppmuntra nya blodkärl att bildas. I Gerons första mänskliga försök, utformad för att testa behandlingens säkerhet, planerar läkarna att injicera två miljoner celler vardera i ryggraden på 10 personer vars ben har förlamats i olyckor.

Kommer behandlingen att vara ett botemedel? Oddsen är emot det. I allmänhet bombarderar de flesta nya behandlingar, inte mycket experimentella sådana, tidigt. Dessutom står GRNOPC1 inför en kamp i uppförsbacke mot medicinsk dogm, som säger att det är omöjligt att vända skada på varken hjärnan eller den mänskliga ryggmärgen. Det betyder att få experter förväntar sig ett mirakel från GRNOPC1. Richard Fessler, en kirurg vid Northwestern Memorial Hospital i Chicago som leder patientrekryteringen till Geron-studien vid sju amerikanska medicinska centra, kallar studien ett rationellt försök att vända ryggmärgsskada. Men han varnar för att förvänta sig för mycket. Vi skulle inte göra det här om vi inte hade hopp, men jag vill inte ingjuta falskt hopp, sa Fessler på en presskonferens i maj, efter att den andra patienten fått behandlingen. Jag tänker inte gå till en av dessa patienter och säga: 'Vi ska ge dig en transplantation och du ska gå.'

Ändå ropar vissa patienter på att gå med i Geron-studien, även om endast personer med extremt nyligen skadade skador - den typ som labbforskning tyder på kan få hjälp - får delta. En holländsk man erbjöd Geron 1 miljon dollar för att behandla sin son, och Keirstead säger att han fick ett ännu större erbjudande från en förlamad Texas-miljonär. Han sa att han skulle betala mig alla miljoner som krävs för att starta en klinik i Mexiko, och ytterligare 2 miljoner dollar åt mig, bara för att behandla honom, säger han. Det fick mig att pausa, men inte länge.

En person som vädjade offentligt om att delta i rättegången är Michael Martinez, en 24-årig jockey som blev förlamad efter att ha fallit från en häst på San Franciscos Golden Gate Fields förra året. Martinez fick avslag, delvis för att hans skador, inklusive tre krossade kotor, var för omfattande. Han är den mest utmanande kandidaten för stamceller – om de kan ha någon inverkan i honom skulle det vara extraordinärt, säger David Seftel, läkaren som kom Martinez till hjälp på banan och har lett en kampanj för att få honom behandlad med stamceller . Seftel klagar över att ryggmärgsspecialisterna som behandlade Martinez ser på stamcellsforskning med skepsis och var ovilliga att ge sig bakom idén. Vi upplevde mycket motstånd, säger han. Vi fick höra att det är ett oansvarigt alternativ att presentera för patienter vid den här tiden. Men vetenskapen går bara framåt om människor tar noggrant beräknade risker.

Med Seftels hjälp, och en brevskrivningskampanj av andra förlamade personer, är Martinez nu en kandidat (i väntan på godkännande från schweizisk regering) att gå med i en studie i Schweiz sponsrad av ett kaliforniskt företag som heter StemCells Inc. I den studien implanterar läkare nervceller erhållen från mänskliga foster i tidigt stadium; till skillnad från embryonala stamceller har sådana fosterceller redan börjat differentiera sig till andra celltyper. Vi har flyttat hit himmel och jord för att se till att han kommer in, säger Seftel. Om han godkänns kommer Martinez att resa till Schweiz för screening och sedan, om han klarar det, genomgå ytterligare 30 dagars test innan han godkänns för att delta i rättegången.

Martinez, en panaman som talar lite engelska, säger att han tror att operationen kan hjälpa mig att återfå känseln i mina ben och återgå till den kapacitet jag hade tidigare. Som med de flesta paraplegiker är det minsta problemet att han inte kan gå. Hans största svårighet är blåsinfektioner, eftersom han måste kissa genom en kateter. Martinez säger att han är medveten om att det finns faror förknippade med stamcellsbehandlingen, men som jockey är han van vid långa odds. Jag vet att det har vissa risker, men jag vill inte tänka på dem, säger han. Jag vill hålla fokus på det positiva.

För kraftfull

Den mänskliga embryonala stamcellen isolerades 1998 av James Thomson vid University of Wisconsin (Geron, i en framsynt chansning, finansierade hans arbete). Thomson gjorde två huvudsakliga vetenskapliga påståenden om sin upptäckt. Den första, och mer kända, involverade cellernas förmåga att differentiera till vilken vävnadstyp som helst i kroppen. Mindre väl förstått men lika viktigt var att embryonala stamceller är odödliga: de fortsätter att dela sig, aldrig rinna ner som vanliga celler gör. De är kort sagt som inga andra mänskliga celler.

Sanningen i dessa påståenden är uppenbar vid Gerons envånings högkvarter i Palo Alto. I sina labb odlar företaget inte bara nervsystemceller utan även hjärtmuskel, som transplanteras till 100-pundsgrisar, och broskceller som testas i fårens knän. Otroligt nog är alla miljarder celler som Geron har odlat för sitt ryggmärgsprogram – inklusive de som injiceras i Atchisons ryggrad – direkta ättlingar till det allra första utbudet av stamceller som Thomson skapade från ett embryo, en cellinje känd som H1. Det krävs ingen ytterligare destruktion av mänskliga embryon för att hålla igång detta arbete, och det har inte skett sedan 1998, sa Ed Wirth, Gerons medicinska chef, till en publik i Phoenix förra året. [Det är] väldigt, väldigt kraftfullt hur du kan multiplicera dessa celler.

Tittar noga: Biologen Hans Keirstead, en självutnämnd optimist om stamceller, säger att han nu med spänning väntar på resultaten av mänskliga tester.

Om något är embryonala stamceller för kraftfulla. Tidigt hoppades forskare att de skulle vara magiska kulor för en mängd olika sjukdomar. Injicera dem bara – och se dem springa till skadeställena och fylla i för döende celler. I en tidig studie gjorde embryonala stamceller placerade i hjärnan på råttor som lider av symtom på Parkinsons sjukdom just det. Cellerna blev inte bara nya neuroner, utan de började spruta ut dopamin, kemikalien som går förlorad vid Parkinsons. Problemet var att de ofta gick amok och förökade sig till skrämmande tumörer som kallas teratomer – oorganiserade blandningar av vävnader, som tänder, hår och käkben. Råttor som utvecklade sådana tumörer dog.

Hjärntumörerna var ett tecken på att stamcellerna fortfarande försökte utföra sitt ursprungliga uppdrag: att bilda en hel person. Forskare bestämde sig snabbt för en ny strategi. De skulle använda stamceller, men bara för att tillverka dotterceller begränsade till ett visst öde - celler som redan har åtagit sig att bli lever, säg, eller ny muskel. Ingen vill sätta in embryonala stamceller i människor, bara produkten, förklarar Keirstead idag. Det han utarbetade på sitt Irvine-laboratorium var ett recept för att förvandla embryonala stamceller till relativt rena populationer av oligodendrocytprekursorer. Det är inte lätt: hans recept kräver 42 dagars lockande, pysslande och lägga till tillväxtfaktorer i precis rätt ögonblick. Sedan, 2005, publicerade Keirstead en rapport som sa att när han injicerade oligodendrocytcellerna i ryggmärgen på förlamade råttor, gick de från att dra baktassarna till att gå igen på några dagar. Det resultatet var en bomb, och Geron, som har hällt 1,8 miljoner dollar i Keirsteads labb, beslutade snabbt att det skulle bli företagets flaggskeppsprogram att bedriva stamcellsbehandling för personer med ryggradsskador.

En av Gerons utmaningar har varit att skapa ett industriellt recept för att odla det stora antal celler som behövs för att behandla patienter. Företagets chef för tillverkningsverksamhet, Sean Cullen, säger att Geron nu, med sin teknologi, är där företag som Amgen och Genentech var med protein- och antikroppsläkemedel för ett decennium sedan, när de började tillverka dem. Men om proteiner var svårare att tillverka än vanliga kemikalier, är cellterapi en storleksordning svårare än. Tänk på det, säger Cullen och pekar genom en glasventil in i rena rummet, där cellerna förökar sig i burkar med rosa medium. Cellen är en levande varelse - du kan inte definiera vad den är med samma granularitet. Faktum är att produkten som Geron tillverkar inte kan karakteriseras som en kemisk förening. Det är snarare en blandning av olika typer av celler, inklusive oligodendrocyter. Tillverkningsprocessen är på många sätt fortfarande odefinierad, säger Cullen - fortfarande en konst. När han hörde att celler han hade odlat hade injicerats i någons ryggrad, vilket förde hem det, reflekterar han. Nu vet du att det är liv och död.

Risker kontra belöningar

Det som oroar vissa forskare är att Keirsteads resultat på råttor aldrig har bekräftats och publicerats oberoende av varandra. Det är inte ovanligt inom vetenskapen, men det kan vara skäl till försiktighet i det här fallet, eftersom många upptäckter inom stamcellsfältet senare har nyss upp. Jag tror att det spelar roll om det replikeras, säger Thomas Lane, en neuroforskare vid University of California, Irvine, som en gång samarbetade med Keirstead för att använda cellerna i möss med symtom på multipel skleros, bara för att finna att cellerna inte gjorde det. överlevde och verkade inte producera nytt myelin. Även om de två studierna inte kan jämföras direkt, säger Lane, fungerade i slutet av dagen inte [cellerna] för oss.

En komplikation i att försöka reproducera resultaten är att andra labb kan börja med olika populationer av embryonala stamceller, och varje labb har sina egna knep för att få cellerna att differentiera, vilket gör direkta jämförelser svåra. Wenbin Deng, professor vid University of California, Davis, har försökt replikera Keirsteads recept, och resultaten gör honom försiktig med mänskliga tester. Jag tror att det fortfarande är lite för tidigt vid det här laget, säger Deng. Även om denna typ av celler är idealiska för transplantationsstudier, finns det fortfarande mycket osäkerhet om deras säkerhet och effekt.

Geron-forskare säger att de har replikerat och utökat Keirsteads fynd, även om uppgifterna inte har publicerats. Vi skulle vilja publicera, men det är inte teamets fokus, säger Anna Krassowska, en stamcellsforskare som nu arbetar som Gerons chef för investerarrelationer. Ibland finns det uppfattningen att hela vår rättegång bygger på Hans Keirsteads sju råttor, och det är inte sant.

Men även om behandlingen läker råttor är det fortfarande oklart exakt vad det gör. Ursprungligen var teorin att nya oligodendrocyter skulle återställa det saknade myelinet på axoner, projektioner av nervceller som överför elektriska signaler. Men Ann Parr, en ryggradskirurg och forskare vid University of Michigan, säger att fördelarna dyker upp så snabbt - på några dagar - att nytt myelin inte kan vara hela historien. Kanske avger cellerna kemikalier som hjälper till att förhindra pågående skador på något annat sätt. Jag tror att det finns ganska bra bevis för att transplantation av cellerna kan ha en gynnsam effekt, men ingen vet hur de fungerar, säger Parr.

För kritiker som Caplan leder varningarna till allvarliga tvivel. Han säger att han inte ser någon anledning till mänskliga tester med tanke på de föga imponerande resultaten hos gnagare, vars skador inte var lika allvarliga som Gerons mänskliga försökspersoner. Dessutom är de patienter som Geron behandlar inte dödligt sjuka. Människor som är förlamade i olyckor anpassar sig ofta efter den första chocken och återgår till relativt normala liv. Först tror du att de inte har mycket att förlora, säger Parr, men det har de faktiskt. De kunde dö. Ingen av dessa farhågor vägde för tungt på Atchison, Gerons första patient. Han undertecknade formulären för att gå med i rättegången bara 30 minuter efter att ha läst dem. Sedan injektionen har Atchison oroat sig mer över möjligheten att utveckla en tumör, men han har kommit över faran. Även om jag blev sjuk, säger han, skulle jag fortfarande bidra till någon annans hälsa, någonstans längre fram. ( s ee Rätt beslut ) .

Blickar framåt: Atchison, som visas här i sitt hem i Chatom, Alabama, säger att han ibland oroar sig för farorna med Gerons nya behandling men tror att hans deltagande i den kliniska prövningen kommer att hjälpa andra.

Jobbet med att balansera bevisen för och emot stamcellsterapi föll på U.S. Food and Drug Administration 2008, när Geron först skickade in sin ansökan om att testa behandlingen på människor. För myndigheten, som har till uppgift att säkerställa säkerheten för alla läkemedel, var embryonala stamceller inte bara ett laddat politiskt ämne utan en enorm teknisk utmaning. När FDA kallade samman sina bästa rådgivare samma år, på Hilton Hotel i Gaithersburg, Maryland, för att diskutera om man skulle godkänna Gerons behandling, kallade en deltagare stamceller för den mest komplexa biologiska terapeutiska läkemedlet som människan kunde tänka sig.

Alla var väl medvetna om hur några tidigare försök att förändra kroppens cellulära och genetiska sammansättning hade gått fel. Förutom den ökända genterapidöden fanns det fallet med Parkinsonspatienter som började uppleva okontrollerade rörelser efter att ha fått transplantationer av vävnad från foster. Också oroande var en fransk studie för ett decennium sedan där transplantationer av genetiskt förändrad benmärg hade botat barn från svår kombinerad immunbrist, eller bubble boy-sjukdom, bara för att orsaka leukemi år senare. Till skillnad från vanliga droger, vars verkan snabbt bleknar, hotade dessa behandlingar att bli starkare. För vissa produkter, noterade byråns tjänstemän, är okontrollerad spridning en verklig möjlighet.

FDA:s övergripande oro var att en herrelös embryonal stamcell kunde orsaka en tumör. Efter mötet 2008 sa byrån till Geron att rättegången inte kunde fortsätta. Problemet: några av Gerons råttor hade utvecklat små cystor där behandlingen hade injicerats. Jane Lebkowski, Gerons vetenskapliga chef, säger att utväxterna var ofarliga massor av epitelceller, som mikroskopiska vattenballonger. Harmlöst, kanske. Men de hörde inte hemma i ryggmärgen, och vem vet hur mycket de kan växa under en mänsklig livstid. Lebkowski säger att Geron justerade sitt tillverkningsrecept för att eliminera den oönskade vävnaden. Men det tog företaget ytterligare två år – och ett hundratal råttor till – för att övertyga FDA om att dess produkt var säker nog att testa på människor. Trots det krävde FDA ovanliga säkerhetsåtgärder – till exempel att patienterna skulle spåras i många år framöver.

Sådana förseningar ökar, och vissa tror att FDA skapar en vägspärr. Flera företag har fått myndighetens godkännande att testa injektioner av stamceller från omogna mänskliga foster, en äldre men relaterad teknologi som också har väckt oro hos FDA. Problemet är att byrån är överarbetad och underbemannad och inte är så bekant med cellterapi, säger Richard Garr, VD för NeuralStem, ett företag som nyligen började testa fostrets ryggmärgsceller hos patienter med Lou Gehrigs sjukdom eller ALS. För NeuralStems studie, liksom Gerons, krävde myndigheten att patienterna skulle behandlas med minst 30 dagars mellanrum, för att ge tid att avgöra om problem skulle uppstå. Det kommer att ta företaget minst ett och ett halvt år att slutföra studien, med tanke på att 18 patienter förväntas registreras. Och här är en sjukdom som dödar dig på tre till fem år, i genomsnitt, efter diagnos, säger Garr. Så det känns som att de bromsar dig. Jag tror att FDA anser att försiktigheten är berättigad. Jag kan berätta att patientgrupperna är frustrerade.

Faktum är att många patienter väljer att inte vänta. Oreglerade kliniker, vevar, bedragare och kvacksalvare har dykt upp från Cancún till Peking, vilket lockar patienter att betala så mycket som 40 000 dollar för chansen till ett stamcellsmirakel. Men medicinska turister som undviker amerikanska säkerhetsföreskrifter för utländska injektioner löper okända risker. År 2009 rapporterade israeliska läkare som behandlade en 13-årig pojke det första fallet av en hjärntumör orsakad av stamcellsterapi. Pojkens föräldrar hade tagit honom till en klinik i Moskva där celler från mänskliga foster hade injicerats i hans hjärna.

Patienter som går med i Geron-studien kommer däremot att bli föremål för ett batteri av MRI, blodprover, medicinska undersökningar och uppföljningar som varar i 15 år. Kanske på grund av de krav som ställts på kandidaterna har rättegången gått i en krypande fart. I april överraskade företaget investerare när det rapporterade att det på ett halvår hade lyckats rekrytera endast en patient. Den goda nyheten var att patienten, Atchison, inte hade drabbats av några oväntade biverkningar. De dåliga nyheterna, även efter att den andra patienten skrevs in i maj, är att det i denna takt kommer att ta Geron plågsamma tre år att avsluta. VD David Greenwood säger att företaget har bett FDA att lätta på de strikta kriterierna för försökspersoner. Cellterapier är nya, och myndigheten tror jag på lämpligt sätt intar en mycket konservativ hållning, säger han. Men, tillägger han, du kan begränsa din tratt så mycket att du inte får några patienter.

Tillbaka på sitt kontor vid UC Irvine säger Keirstead att han har fått flera telefonsamtal från personer som övervägde att gå med i Geron-rättegången: De letade efter en nivå av självförtroende, en känsla från mig. Kommer det verkligen att fungera och är det säkert? Samtalen har satt Keirstead i en svår plats. Min löjliga känsla av optimism kan grumla mitt omdöme, säger han. Men jag säger till dem att vi har gjort allt vi kan göra vetenskapligt och på djur. Och vi vet fortfarande inte om det fungerar på människor.

Antonio Regalado är Latinamerikas bidragsgivare till Vetenskap tidskrift. Han är baserad i São Paulo, Brasilien.

Dölj