Språkets genetik

Daniel Geschwind sträcker sig fram till sin kontorsbokhylla, tar ner ett tredimensionellt pussel av den mänskliga hjärnan och börjar försöka knäppa ihop plastbitarna. Geschwind, en neurogenetiker vid University of California, Los Angeles, hoppas att pusslet kommer att hjälpa honom att beskriva de delar av hjärnan som styr tal och språk. Men för hans liv kan han inte ta reda på hur vänster och höger hjärnhalva fäster. Jag mår verkligen dåligt rent rumsligt, så gör inte narr av mig, vädjar han. Det är som att jag får en liten stroke eller något. Jag tar ihop det och sedan kommer jag att reda ut det.

Lokaliseringsspråk : De neurala kretsarna för tal och språk är vanligtvis lokaliserade i den vänstra hjärnhalvan, längs en region som kallas den sylviska sprickan som sträcker sig från Brocas område till Wernickes. Forskare letar efter generna som kopplar samman dessa regioner och producerar den unika mänskliga förmågan för tal. Brocas område, markerat ovan i grönt, är associerat med tal och språkutmatning. Wernickes område, markerat i rött, är förknippat med språkförståelse.

Plastmodellen kan tillfälligt ha förvirrat Geschwind, men när det kommer till generna som styr hjärnans utveckling och funktioner är han utmärkt i att sätta ihop bitarna. Under de senaste åren har han vuxit fram som en av de ledande genetikerna inom ett begynnande område som syftar till att beskriva vilka gener som är relaterade till tal- och språkutveckling – och hur vår intelligens och kommunikationsförmåga utvecklats bortom våra apasläktingars, vilket ger oss den unika förmågan att tala.

Forskning som Geschwinds sitter i skärningspunkten mellan två områden: beteendegenetik och evolutionsbiologi. Varje område är beroende av det andra för att förstå floden av studier om språkets genetik som nu strömmar ut från laboratorier runt om i världen. För att titta in i den mänskliga hjärnan och se hur den vanligtvis lagrar, använder och förstår ord, undersöker Geschwind inte bara normala mänskliga hjärnor utan även de där processen går snett, och studerar generna hos familjer som lider av autism, dyslexi, schizofreni och andra tillstånd som kan innebära tal- och språkstörningar. Denna forskning kan bidra till att göra diagnos och behandling av språkrelaterade störningar mer exakt, men den har också ett mer grundläggande syfte. Att studera sjukdom är verkligen ett grundläggande sätt att förstå normal funktion, säger Geschwind. Sjukdomar har gett oss enastående insikter för att förstå hur hjärnan fungerar eller kanske inte fungerar.

Medan beteendegenetik jämför generna hos människor med olika förmågor, jämför evolutionär biologi generna från olika arter. Forskare använder dessa data för att avgöra vad som begränsar andra arters kommunikationsförmåga och vad som utökade vår så dramatiskt att språk blev en av våra definierande egenskaper. Geschwinds egna försök till evolutionär biologi har fått honom att titta på DNA i hjärnan hos schimpanser, apor och till och med sångfåglar. Många tror att vårt labb finns överallt, säger han. Det är faktiskt ganska integrerat. Språket är komplext, och det enda sättet vi kommer att få en träff är när två eller tre fynd pekar på samma plats.

Med hjälp av förbättrade tekniker för att upptäcka DNA, såväl som banbrytande analysverktyg och genomsekvenser av arter från människor till möss, har Geschwind och andra forskare börjat reta ut hur vi utvecklat förmågan till sofistikerat tal. Men även om neurovetenskapsmän som arbetar i den postgenomiska eran har gjort stora framsteg, har de bara börjat skrapa på ytan av hur de relevanta generna kollektivt sätts i handling.

FOXP2 Jakt
Trots mer än ett decennium av ansträngningar och många lockande ledtrådar har neurogenetiker hittills definitivt kopplat endast en enda gen till tal och språk. Historien om dess upptäckt börjar 1990, när kliniska genetiker vid Institute of Child Health i London först rapporterade om en talstörning som dök upp i tre generationer av britter, känd som KE-familjen. Läkarna noterade 15 drabbade medlemmar som verkade ha ärvt problem med grammatik, syntax och ordförråd som var knutna till dålig kontroll över ansiktsmusklerna och svårigheter att uttala ord. Även om det verkade klart att det måste finnas en genetisk koppling, jagade forskare i mer än ett decennium innan de hittade genen som var ansvarig.

Det stora genombrottet kom 1998, när University of Oxfords genetiker ledda av Anthony Monaco och Simon Fisher identifierade en distinkt bit av kromosom 7 kopplad till tal- och språkproblem som finns i KE-familjen. Ändå innehöll regionen dussintals gener, och de kunde inte peka ut den enda dåliga skådespelaren. Ange Jane Hurst, en klinisk genetiker som arbetade på ett sjukhus på Oxfords område och, av en slump, var medförfattare till den första rapporten om KE-familjen.

Kromosom 7-papperet fick Hurst att ompröva resultaten av en fostervattenprov, för en gravid kvinna som inte är relaterad till KE-familjen, som hon hade granskat fyra år tidigare. Hurst hade upptäckt att fostret hade en kromosomhicka som kallas translokation, och hon fick senare reda på att barnet utvecklade tal- och språkproblem som var slående lika dem som ses i KE-familjen. När hon tittade på resultaten igen såg hon att translokationen hade skett i samma region av kromosom 7 som Fisher hade identifierat. Jag ringde upp Simon och sa: 'Jag hittade patienten till dig som ska ge dig genen', minns Hurst och tillägger att hon inte var seriös. Men det är precis vad som hände: translokationen i pojken störde en gen som heter FOXP2 , som det visade sig hade muterats i de 15 medlemmarna i KE-familjen som uppvisade allvarliga problem.

När Monaco, Fisher, Hurst och kollegor rapporterade om konvergensen FOXP2 resultat i numret av den 4 oktober 2001 av Natur , skapade den internationella rubriker – och, ännu viktigare, tillkännagav starten av en ny era inom tal- och språkforskning.

Redan då visste forskarna det FOXP2 kopplar inte hjärnan på egen hand för språk. I genomets storslagna teater gjuts det som en transkriptionsfaktor, som slår på eller av andra gener genom att tala om för dem om de ska transkribera sitt DNA till budbärar-RNA, vilket leder till produktion av proteiner. Och FOXP2 har en bred repertoar inom embryonal utveckling och spelar en avgörande roll i bildandet av lungor, hjärta och tarmar.

Än FOXP2 är också tydligt involverad i de molekylära vägarna bakom tal och språk. Kliniker i flera länder har nu rapporterat patienter med avvikande FOXP2 gener och KE-liknande tal- och språkproblem. Geschwind har tagit några av de första stegen för att avslöja sambandet mellan FOXP2 och språk. Han och Fisher studerade nyligen mänskliga fosterhjärnor och neurala cellkulturer för att identifiera vilka gener FOXP2 protein slås på eller av i hjärnan. De kopplade ihop FOXP2 till mer än 200 gener som styr utvecklingen av neuroner, frisättningen av signalsubstanser som skickar meddelanden mellan nerverna och de förändringar i synapser som ligger till grund för inlärning och minne. Vissa av dessa gener kommer med stor sannolikhet att visa sig vara involverade i tal och språk. För att sålla denna genetiska flod efter ädelstenarna, zoomar Geschwind in på cirka 15 gener som också har kopplingar till schizofreni, samt 34 gener till vilka FOXP2 binder i två delar av hjärnan som andra studier har visat är involverade i språk och tal.

Hittills upptäckten av FOXP2 s länk till tal och språk har gett fler frågor än svar. Men det har sparkat upp en dörr som neuroforskare hade knackat på i över ett sekel.

The Knotty Mind
1861 kom Pierre Paul Broca till ett möte med Anthropological Society of Paris med en annan mans hjärna. Broca, en kirurg och neurolog som var samhällets grundare, hade hämtat hjärnan från en ovanlig patient som hade varit inlagd på sjukhus i 30 år. Patienten var känd som Tan eftersom han svarade Tan, tan på alla frågor som ställdes till honom. Han förlorade så småningom förmågan att tala helt, även om han förstod nästan allt han hörde. Broca träffade Tan först fem dagar före sin död, när han anlände till operationsavdelningen på grund av en massiv gangrenös infektion. Vid obduktion fann Broca att Tans hjärna innehöll ett antal lesioner, varav den mest omfattande och äldsta var i mitten av den vänstra frontalloben. Broca hävdade att denna skada orsakade Tans talförlust.

Tretton år senare beskrev den tyske läkaren Carl Wernicke hjärnan hos en strokepatient som kunde tala men som hade oerhört svårt att förstå vad som sades till honom. Återigen stod en lesion i den vänstra hjärnhalvan ut, även om den låg längre bak, nära skärningspunkten mellan tinning- och parietalloberna.

När Geschwind förklarar vikten av vad som nu är känt som Brocas och Wernickes områden, påpekar han den cerebrala fastigheten de upptar på den plasthjärna som han äntligen har satt ihop. Efterföljande forskning har visat att båda områdena spelar en avgörande roll för tal och språk. Även om skador på endera inte alltid orsakar problem, löper de neurala kretsarna för tal vanligtvis längs den vänstra sylviska sprickan - en sorts neural Grand Canyon som sträcker sig från Brocas område till Wernickes.

Geschwind har fängslats av denna asymmetri och av dess förhållande till handenhet. Ungefär 90 procent av oss är högerhänta, och nästan alla högermän är beroende av den vänstra perisylviska regionen för tal och språk. (Omkring 40 procent av vänstern förlitar sig istället på den högra perisylvianska regionen eller använder båda hemisfärerna.) Det finns någon slags fördel med den typ av bearbetning som pågår i språket – vilket är extremt snabb bearbetning – att hålla allt i en krets i en halvklot , avslutar han.

Processen som skapar asymmetri går ofta fel hos personer med dyslexi, schizofreni eller autism – alla störningar med kopplingar till språkproblem. Så Geschwind och andra har börjat jaga efter genetiska avvikelser som är inblandade i språkstörningar och efter gener kopplade till skillnader i hjärnasymmetri, till exempel de som är relaterade till handenhet.

Medan upptäckten av mutationen in FOXP2 krävde stor ansträngning (och en klick tur), allt sa att det handlade om att analysera DNA från högst 50 personer. Däremot kommer ingen enkel mutation av en enda gen sannolikt att störa hjärnasymmetri eller orsaka dyslexi, schizofreni eller autism. Snarare orsakas dessa problem av subtila avvikelser i gener och nätverk av gener som samverkar. Den subtiliteten tvingar forskare att samla in och sortera genom DNA från hundratals om inte tusentals människor. Till exempel genomförde Autism Genome Project, ett stort internationellt samarbete där Geschwind deltar, en analys av mer än 1 400 familjer som har minst två medlemmar som drabbats av autismspektrumtillstånd. Denna omfattande studie isolerade inte en enda mutant gen, men den hittade spännande kopplingar mellan sjukdomarna och saknade eller extra kopior av en region av kromosom 11. Sådana variationer kan öka eller minska mängden protein som genereras, med oförutsägbara effekter .

Geschwind bidrog också till en studie, ledd av Oxfords Clyde Francks, som avslöjade några av de intrikata kopplingarna mellan språkrelaterade störningar, hjärnasymmetri och handenhet. Studien började som en jakt på en gen som kontrollerar handenhet hos dyslektiker. Tidigare rapporter hade föreslagit att dyslektiker är mer benägna att vara vänsterhänta och att vänsterhänta är mer benägna att ha minskad asymmetri. Francks och hans kollegor kunde inte bekräfta det förslaget, men de hittade en region av kromosom 2 som verkade kopplad till vänsterhänthet. De undersökte sedan DNA från par av friska vänsterhänta bröder: samma koppling till kromosom 2 dök upp, bevis på att en gen eller gener i den regionen kan påverka handenhet. För att lägga till ännu mer bisarra kopplingar genomförde teamet en studie av syskon med schizofreni, vilket involverade samma region.

För att hitta genen eller generna i hjärtat av denna knut av länkar jämförde forskarna samma region av kromosom 2 hos friska högerhänta, friska vänsterhänta och personer med schizofreni. De hittade fyra DNA-skillnader som skilde schizofrena från de mentalt friska vänstern; platsen för dessa variationer ledde dem till en gen som kallas LRRTM1 . Geschwind samarbetade i arbetet som hjälpte till att identifiera var i den mänskliga hjärnan LRRTM1 var påslagen, eller uttrycktes: det hjälper förmodligen att forma framhjärnans strukturer och påverkar hur neuroner ansluter. Han misstänker att det i tidig graviditet också bidrar till hjärnasymmetri.

Francks och hans kollegor tycker att vissa varianter av LRRTM1 på något sätt minska produktionen av LRRTM1 protein under fostrets hjärnutveckling. Förmodligen minskade nivåer av LRRTM1 kunde ha bidragit till minskad hjärnasymmetri, lutande utvecklingsskalan mot vänsterhänthet och schizofreni – och potentiellt mot en mängd olika tal- och språkproblem.

Allt detta ger lite mer än en lista över gener som kan eller inte kan vara involverade i att skapa tal och språk: FOXP2 ; gener som FOXP2 interagerar med; gener med kopia antal anomalier inblandade i autism; och en avvikande gen kopplad till schizofreni och vänsterhänthet. Att gå från samband mellan gener och störningar till kunskap om de neurala kretsar som gör det möjligt för en människa men inte en schimpans att fråga: Att vara eller inte vara? kräver att forskare hittar samband mellan till synes olikartade fynd. För det ändamålet vänder sig Geschwind och andra till evolutionära studier som analyserar dessa gener i andra arter och jämför dem med de mänskliga versionerna. Sådana studier kan också ge ledtrådar till hur människor utvecklade förmågan till språk.

Ursprunget till talet
Liksom sångfåglar, delfiner, valar, fladdermöss, elefanter och – naturligtvis – människor, kan apor och apor lära sig ljud och använda dem för att kommunicera. Under många decennier har forskare försökt avkoda sådana djurmeddelanden. De har också försökt lära schimpanser, bonoboer, gorillor och orangutanger att använda symboler, lexigram och teckenspråk, och några affischapor som Koko, Washoe och Kanzi har inte en liten berömmelse tack vare PBS-dokumentärer, tidningsförslag och böcker om deras kommunikationsförmåga. Vissa har till och med visat vad som verkar vara en anmärkningsvärd förmåga att förstå talade ord.

Ändå skiljer en oöverkomlig gräns våra tal- och språkförmåga från deras. De bäst tränade aporna kan bara lära sig några hundra ord. Nästan alla mänskliga treåringar har ett större ordförråd, och den genomsnittliga gymnasieutexaminerade har ett mentalt lexikon på cirka 60 000 ord. Lingvister och psykologer som har studerat talande apor, inklusive forskare som har lärt dem att kommunicera, betonar att djuren sällan kombinerar ens två ord till en semantisk helhet och aldrig uttalar den typ av komplex rekursiv mening – som den här – som bäddar in en tanke i annan.

I hopp om att börja förklara denna diskrepans undersökte Geschwind vilka gener som är påslagna i människors hjärnor och hos schimpanser, våra närmaste genetiska släktingar. Han hittade hundratals skillnader men hade inget sätt att avgöra vilka som var viktiga - vilka var mest betydelsefulla för att driva utvecklingen och bestämma hjärnans funktion. Överväldigad vände han sig till en matematikervän vid UCLA, Steve Horvath.

Med Horvaths vägledning kom Geschwind och hans doktorand Michael Oldham fram till ett nytt sätt att närma sig problemet. Istället för att titta på skillnader mellan individuella gener, analyserade de skillnader mellan nätverk av gener uttryckta samtidigt. Specifikt tittade de på obducerade skivor av mänskliga och schimpans hjärnor och jämförde dessa samuttryckta gener i specifika moduler, inklusive hjärnbarken, cerebellum och den primära visuella cortex.

De fann att inom varje moduls nätverk fungerade vissa gener som nav och kopplade till många andra gener. Diagram över nätverken ser ungefär ut som kartor över flygbolagsrutter, och både människo- och schimpanskartor har ett löjligt antal nav och ekrar. Men diagrammen gör det lätt att se de viktigaste generna – de vid naven. Och när teamet tog den mänskliga kartan över en modul och tog bort alla schimpansanslutningar för samma modul, fanns bara några få gener kvar. Det blev häpnadsväckande tydligt inte bara vilka gener som är unikt mänskliga, utan också vilka av dem som är viktigast.

Detta tillvägagångssätt gav insikter som inte var möjliga med äldre tekniker; Att helt enkelt jämföra mänskliga och schimpansexpression av individuella gener missar den stora majoriteten av variationen som äger rum mellan grupper av gener. Även om inga nya kopplingar mellan gener och språk har dykt upp ännu, fann Geschwind och hans kollegor att de flesta av skillnaderna inträffade i hjärnbarken – just den del av hjärnan som expanderade mest hos människor och där Brocas och Wernickes områden finns. . Geschwind är hoppfull om att ta en bredare syn på inte bara genomet utan också transkriptomet - den uppsättning gener som är påslagen vid varje given tidpunkt - kommer att leda till fler insikter i språkets genetik. Vi måste förstå transkriptomet på samma sätt som vi förstår genomet, säger han.

Hittills har dock de mest spännande och konkreta genetiska ledtrådarna till utvecklingen av tal och språk framkommit från enkla, direkta jämförelser av djur- och mänskliga versioner av FOXP2 . FOXP2 är paradigmatisk, säger Geschwind. Det är denna ledstjärna och det första beviset på att detta forskningsområde kan leda till stora insikter om människor och evolution.

Strax efter länkade Fisher, Monaco och deras kollegor FOXP2 när det gäller mänskligt tal och språk, slog de sig ihop med en ledande evolutionär-biologigrupp ledd av Svante Pääbo vid Max Planck-institutet i Leipzig, Tyskland. De fann att proteinet som tillverkas av FOXP2 genen hos schimpanser är praktiskt taget identisk med den som görs hos möss: bara en aminosyra skiljer sig åt mellan de två. Biologer tror att om proteiner genomgår små förändringar under ett evolutionärt spann på tiotals miljoner år, måste de utföra så viktiga funktioner att de helt enkelt inte kan tolerera förändringar. Men två aminosyror hos människan FOXP2 skiljer sig från de i schimpansproteinet – totalt tre förändringar från musversionen. Att genen stod emot en sådan dramatisk förändring på så kort tid (evolutionärt sett) tyder på att förändringen hjälpte oss att överleva – vilket språkutvecklingen säkert gjorde.

Sedan, i oktober 2007, publicerade Pääbo och medarbetare en fängslande tidning om FOXP2 i neandertalarna, evolutionära släktingar till moderna människor som dog ut för 30 000 år sedan. Forskarna isolerade delar av FOXP2 gen från benen hos två neandertalare. Även om de ännu inte har sekvenserat hela genen, fann de att neandertalare och moderna människor matchade på de två kritiska platserna som skiljer människor och schimpanser åt. Även om de ofta avbildas som knuckleheads, kan våra närmaste hominida släktingar ha delat åtminstone en del av vår förmåga till tal och språk. Det finns ingen anledning att tro att neandertalarna inte hade språk som vi, säger Pääbo. Men han tillägger att de många okända gener som är involverade i språket så småningom kommer att behöva hittas och tittas på i neandertalarna.

Geschwind fortsätter sin jakt på de okända generna, och tillämpar på sitt beteendegenetikarbete den teknik han utvecklade för att jämföra genuttryck hos människa och schimpans. Hans labb gör nu samma sorts samuttrycksstudier på hjärnor från friska människor och schizofrena, som han hoppas kommer att upptäcka samband som bryts vid schizofreni och kanske leda till ännu fler genetiska vägar relaterade till tal och språk. Han hoppas så småningom kunna göra liknande analyser med obducerade hjärnor från personer som hade autismspektrumstörningar.

Hittills har Geschwind och hans kollegor funnit vad som motsvarar några intressanta genetiska ord som de har kunnat sätta ihop i några meningar för att förklara rötterna till tal och språk. De kan ännu inte berätta en sammanhängande historia. Ändå byggs förtroendet upp för att forskare inom en inte alltför avlägsen framtid kommer att kunna skriva en lång bok om hur vi utvecklade vår fenomenala gåva av gab, och lyfta fram de kritiska generna som gör det möjligt. Om de gör det kan de också hitta sätt att korrigera störningar i detta nätverk – störningar som kan göra att människor saknar ord.

Dölj