Som ett tecken på genredigeringsfrenzy, redigering av startuptcher utan CRISPR

Daniel Savage

Genredigeringssystemet CRISPR är det hetaste ämnet inom biologi på grund av teknikens förmåga att ändra DNA-bokstäver och potentiellt bota genetiska sjukdomar.

Så vad kan vara bättre? Vad sägs om ett sätt att redigera gener utan CRISPR alls.

En startup som heter Homologimediciner säger att det har ett sätt att göra det. Företaget Bedford, Massachusetts, har samlat in imponerande 127 miljoner dollar för att behandla genetiska sjukdomar med virus som de hävdar kan effektivt reparera mänskliga gener, helt på egen hand.

Om dess påstående är sant, kan Homology ha hittat det säkraste, enklaste sättet hittills för att ändra gener i människokroppen – ett som inte kräver att man skär upp en persons DNA-strängar, som CRISPR gör.

Att ha något bättre än CRISPR skulle ha stor inverkan. Men Homologys vetenskapliga resultat är ännu inte allmänt accepterade. Faktum är att flera forskare berättade MIT Technology Review att de anser att påståendena förmodligen är felaktiga.

Vad som är förvånande är att det här företaget samlade in så mycket pengar på något som anses vara osant i forskarvärlden, säger David Russell, forskare vid University of Washington i Seattle. Jag tror att det bara finns en genredigeringsfrenesi.

Just nu kan det vara medicinens viktigaste uppdrag att hitta bättre sätt att förändra en persons gener för att eliminera sjukdomar – och en av dess mest lukrativa. På onsdagen godkände U.S. Food and Drug Administration vad den kallade den första genterapin i USA, en behandling från Novartis som använder genmodifierade immunceller för att behandla leukemi. Sådana droger kan så småningom generera miljarder i försäljning.

Stort påstående

Traditionella genterapimetoder kan bara lägga till gener, ofta slumpmässigt, med hjälp av ett virus för att få in dem i cellerna. Genredigering, däremot, hänvisar till kraftfull ny teknik som också exakt raderar eller reviderar DNA-bokstäver. Det kallas ibland för genterapi 2.0.

Hittills är CRISPR det mest mångsidiga genredigeringssystemet som är känt. För att redigera ett genom förlitar det sig på ett nukleas - ett proteinenzym som skär genom DNA-dubbelhelixen. Den skadan sätter igång akuta reparationer inuti en cell som forskare kan utnyttja för att ändra bokstäver i DNA-koden.

Homologys slående påstående är att det har ett sätt att få redigering att ske utan att lägga till ett nukleas, och därför utan att bryta DNA-strängen. Tänk på operation utan skalpell eller en skräddare utan sax.

Det låter omöjligt, men i själva verket var Russell först med att demonstrera fenomenet 1998. Om en DNA-sträng som levereras av ett virus nära matchar en given gen (denna likhet kallas homologi) kan den ibland byta mot den när en cell delar sig. Således kan en DNA-mutation ersättas med en korrekt sekvens, eller redigeras.

Problemet är att sådana virusdrivna reparationer endast sker mycket sällan och genom en tillfällig process som fortfarande är dåligt förstådd. I vissa celltyper är bara en av 1 000 celler någonsin redigerad. Det räcker inte för att tänka på att behandla de flesta sjukdomar – så virusredigering antogs aldrig allmänt av läkemedelsutvecklare.

Nu säger Homology att det har hittat ett sätt att göra det mycket bättre. I maj, kl årligt möte för gen- och cellterapiexperter , sa forskare från labbet av företagets vetenskapliga grundare, Saswati Chatterjee från City of Hope National Medical Center, i Duarte, Kalifornien, att de hade hittat virus som kan redigera så många som 50 procent av cellerna i ett provrör med en gen som får dem att lysa.

Den heliga gralen skulle alltid göra genredigering med en enkel viral vektor och inget nukleas, säger Russell. Det finns ingen skärning av DNA, minimal toxicitet och inga problem med leverans. Om du når 50 procent skulle det vara den bästa genredigeringstekniken någonsin.

Men Russell säger att han känner sig säker på att resultatet är för bra för att vara sant. Flera andra forskare sa att de också är skeptiska. Många av oss i publiken var inte övertygade om att det de hävdade stöddes av den data de presenterade, säger Matthew Porteus, en genredigeringsspecialist vid Stanford University som deltog i föredraget och som arbetar på CRISPR.

Nya virus

Företaget fick sin start efter att Chatterjee bestämde sig för att börja bryta benmärgsprover för spår av virus, kallade AAV, som används i konventionell genterapi.

Nya virustyper är värdefulla i sig eftersom varje sort kan hjälpa forskare att infektera specifika organ, som hjärnan eller levern. Ett växande utbud av nya virus är en anledning till att genterapi har blivit allt effektivare, vilket gör att gener kan läggas till vissa celler, men inte andra. Chatterjee hittade 17 nya virustyper och lämnade in patent på dem.

Det är ett av de där experimenten du sparkar på dig själv och säger 'Varför tänkte jag inte på det?' säger Fyodor Urnov, biträdande direktör vid Altius Institute for Biomedical Sciences, i Seattle.

Men Chatterjee gjorde ytterligare ett påstående som fick investerare att dregla. Hon säger att hennes virus också visade sig vara genredaktörer i major-league. Det tände början på företaget, säger Homologys vd, bioteknikchefen Arthur Tzianabos.

Om redigering effektivt kan genomföras med endast ett virus, skulle det kombinera kraften i CRISPR med enkelheten hos välförstådda genterapimetoder. Detta skulle vara enstaka injektioner för att göra genkorrigering i kroppen; det skulle vara ett stort steg, säger Tzianabos. Vi tror att det är lättare att utveckla, mindre komplicerat och mer exakt.

Investerare som missade CRISPR var särskilt angelägna om att ta del av händelserna. Investerarna bakom Homology Medicines inkluderar 5AM Ventures och ARCH Venture Partners, båda välkända riskkapitalgrupper. Insatser av MIT Technology Review att nå partners vid de två fonderna inte lyckades.

Stephen Elledge, en Harvard University-specialist på DNA-reparation, anställdes av Homology för att vara en vetenskaplig rådgivare och håller med om att det finns öppna frågor. Det är inte klart vad de har hittat som gör det bättre; de kan få in mer DNA, eller så kan det vara något med viruset. Det är inte allt löst, säger han. Men jag har sett en del data och jag tyckte det var imponerande.'

Homology utför fortfarande laboratorieforskning för att bekräfta och utöka dess resultat, säger Tzianabos. Det finns alltid skepsis när det är något nytt, och det här är väldigt nytt. Jag inser att detta är ganska tidig teknik som kommer från ett akademiskt labb. Det är vårt jobb att industrialisera den här processen, säger han.

Chatterjee säger för sin del att hennes labbs detaljerade data, som hon har lämnat in för publicering, snart borde dämpa tvivlarna. 'Det finns ingen grund för att säga att våra fynd är omöjliga', säger hon.

Andra nystartade företag bedriver också virusredigering, även om de inte hävdar att de kan göra det nästan så effektivt. Russell driver ett företag som heter Universella celler som försöker göra skräddarsydda leveranser av celler för transplantationer. Och LogicBio , som har samlat in cirka 50 miljoner dollar, vill använda virusredigering för att behandla barn med ärftlig leversjukdom.

Tzianabos säger att Homology Medicines så småningom vill använda sitt virusredigeringsknep för att behandla sicklecellanemi, ett blodtillstånd som orsakas av ett litet genetiskt fel och som också är ett mål för CRISPR-forskare som Porteus.

Porteus säger att han för närvarande håller fast vid CRISPR. Det är tillräckligt hårt arbete att göra det utan att oroa sig för en bättre råttfälla, säger han. Det kommer att krävas något väldigt speciellt för att förbättra CRISPR.

Dölj