Söker utrymme för att bota artros

Artros drabbar hundratals miljoner människor runt om i världen. Alan Grodzinsky, ’71, ScD ’74, vill få slut på sin smärta.

Förbi

• Mark Roth arkivsida

26 oktober 2021

Artros drabbar hundratals miljoner människor runt om i världen. Alan Grodzinsky ’71, PhD ’74, vill få slut på sin smärta. Webb Chappell

1976 kände sig Alan Grodzinsky ’71, ScD ’74, lite frustrerad.

Han hade tillbringat två år med att undervisa i en grundkurs i halvledarfysik och kretsar vid MIT:s avdelning för elektroteknik och datavetenskap, och lärde sig materialet i det snabbrörliga området allt eftersom. Det gav honom ingen tid för forskning. Då dök ett gyllene tillfälle upp.

Med hjälp av avlidne Irving London, grundare av Harvard-MIT-programmet i hälsovetenskaper och teknologi, vann Grodzinsky ett sabbatsår vid Boston Children's Hospital under mentorskap av framlidne Mel Glimcher, chef för ortopedisk kirurgi och en banbrytande forskare inom biologi av mänskliga ben och kollagen.

Glimcher ville starta ett forskningsprojekt om brosk, den sega matrisen av fibrer som kantar lederna, och om artros, den kroniska, smärtsamma sjukdomen som bryter ner brosket.

Det passade perfekt för den 29-årige Grodzinsky, som hade fått sin ScD för att studera kollagenets elektriska egenskaper, en av broskets beståndsdelar. Vid årets slut var han på den väg han har följt sedan dess: att försöka hitta effektiva behandlingar för artros, den främsta orsaken till kronisk smärta och funktionshinder runt om i världen. Det påverkar mer än 30 miljoner amerikaner och hundratals miljoner globalt.

Det är en enorm ekonomisk börda och handikappbörda. Och även om det inte är dödligt, bidrar det verkligen till förlust av livskvalitet, säger Joseph Buckwalter, en ortopedisk kirurg och artrosexpert baserad i Iowa, som har känt Grodzinsky i årtionden. Kostnaderna för totala ledproteser, främst knän och höfter, är en av våra stora hälsoutgifter.

Ingen plan för smärta

US Food and Drug Administration har inte godkänt några sjukdomsmodifierande mediciner för artros - läkemedel som behandlar det underliggande tillståndet snarare än bara symtomen. De mest drabbade kan hoppas på, säger Grodzinsky, är smärtstillande medel som Motrin, enstaka injektioner av steroider och så småningom ledplastik. Mer än en miljon knä- och höftproteser görs i USA varje år, och antalet förväntas stiga i höjden när befolkningen åldras.

Medan äldre människor är mest mottagliga för artros, har Grodzinsky fokuserat mycket av sin forskning på yngre människor, särskilt kvinnliga idrottare, som ofta utvecklar tillståndet efter knäskador.

Tiotusentals unga kvinnor drabbas av skador på de främre korsbanden i sina knän varje år. När jag undervisar i min kurs på MIT relaterad till biomekanik, säger Grodzinsky, frågar jag om ACL-skador, och lika många händer går upp idag som förr. Jag undervisade nyligen i en kurs på Harvard Medical School, och av de 20 eleverna i klassen hade fyra kvinnor drabbats av ACL-tårar, och en var på sin tredje operation.

Läkare kan fixa dessa revor, säger han, men både män och kvinnor som drabbas av ledskador löper fortfarande hög risk att utveckla artros under de följande åren. Och medan knäledsproteser kan motverka effekterna av artros, är läkarna ovilliga att utföra en sådan operation på yngre människor eftersom den förmodligen kommer att behöva upprepas efter att den första konstgjorda leden slits ut.

Ett knäimplantat kan hålla i flera år, säger Buckwalter, men jag skulle få mardrömmar om jag gör det hos någon under 40, eftersom oddsen är nästan överväldigande att de kommer att behöva ett till.

Nanopartikel Rx

Forskare har identifierat befintliga läkemedel som kan lindra uppkomsten av artros, men de hämmas av det faktum att brosk inte har en naturlig blodtillförsel, säger Grodzinsky. När läkare injicerar en steroid i knäleden för att minska inflammation, rensar kroppen det mesta av medicinen innan den kan komma in i brosket.

För att ta itu med detta problem har hans labb banat väg för forskning som involverar nanopartiklar, mänskliga kadaverknän och till och med uppdrag till den internationella rymdstationen.

Sex dagar efter att ett artritiskt knä behandlades med nanopartiklar innehållande insulinliknande tillväxtfaktor 1 (blå) har partiklarna trängt igenom knäledens brosk.

BRETT GEIGER OCH JEFF WYCKOFF

Från och med det sabbatsåret för mer än fyra decennier sedan lärde sig Grodzinsky ett viktigt faktum om brosk. Även om vävnadsfibrerna själva ger en del av stödet för våra leder, kommer mycket av dess styrka från dess elektrostatiska egenskaper. Det visar sig att ungefär hälften av den kompressionsmekaniska styvheten hos vårt brosk beror på elektrostatiska repulsiva interaktioner mellan negativt laddade sockerkedjor, säger han.

Denna negativt laddade vävnadsmatris erbjuder också ett sätt att leverera läkemedel direkt in i vävnaden: genom att ladda dem i positivt laddade nanopartiklar. Grodzinskys team har kunnat visa i mänskligt kadaver knäbrosk att sådana partiklar kan motverka den tidiga inflammationen och skador som orsakas av skador.

Det första nanopartikelarbetet startade för flera år sedan av Grodzinskys tidigare doktorand Ambika Bajpayee, MNG ’07, PhD ’15, nu professor vid Northeastern University. Bajpayee samarbetade sedan med Paula Hammond, chef för MIT:s kemiska ingenjörsavdelning, som hade banat väg för användningen av nanopartiklar för att leverera läkemedel till cancertumörer.

I Grodzinsky-labbet injiceras de läkemedelsinnehållande nanopartiklarna i djurs leder, precis som de skulle vara hos mänskliga patienter, säger han, och när de väl är inne, om de används i rätt koncentration, kan de stanna kvar inne. under många veckor, inbäddat i den fibrösa matrisen.

Gruppen har koncentrerat sig på att leverera två mediciner som redan är godkända för mänskligt bruk.

Det ena är det antiinflammatoriska dexametasonet, som också har använts framgångsrikt för att behandla andningsproblem hos vissa inlagda covid-19-patienter. Den andra är insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1), ett hormon som främjar tillväxt av ben- och broskvävnad och som har använts hos barn som är födda mindre än normalt.

Dexametasonet minskar nedbrytningen av brosk efter en skada, säger Grodzinsky, medan IGF-1 kan främja vävnadsreparation.

Djurstudier med IGF-1 har gjorts i samarbete med Hammond, och Grodzinskys labb har utökat denna experimentella behandling till mänskliga vävnader också, med hjälp av prover från döda människor. Hittills har labbet kunnat erhålla bitar av knäben, brosk och ledkapsel från 45 donatorer, säger Garima Dwivedi, en postdoktor vid labbet.

Dwivedi och hennes kollegor lägger proverna i brunnar inbyggda i plastplattor och håller dem metaboliskt aktiva. Sedan applicerar de en mekanisk påverkan som efterliknar vad som händer vid en knäskada. Det frigör inflammatoriska molekyler som kallas cytokiner och startar en process som liknar det som händer vid artros.

Yttre rymden

I detta arbete lägger forskarna nanopartiklarna i odlingsmediet som badar vävnadsproverna – en teknik som de också skulle kunna använda i framtida experiment på rymdstationen, som har blivit en magnet för forskare som studerar åldrandesjukdomar.

Forskare har vetat i flera år att mänskliga vävnader åldras snabbare i låg omloppsbana om jorden än på jorden, även om orsakerna är något mystiska. En analys uppskattade att astronauternas muskler och ben atrofieras 10 gånger snabbare i mikrogravitation.

Att ta reda på hur man reparerar ledskador kan vara avgörande för framtida långsiktiga rymduppdrag.

Med finansiering från NIH och NASA skickade Grodzinskys labb prover av knäbrosk-benproppar och synoviumvävnader till ISS 2019 och 2020. De hoppades kunna avgöra om artrosliknande sjukdom kunde initieras i en maträtt för att simulera vad som händer hos människor efter en knäskada – med hjälp av mikrogravitationsmiljön för att utforska och eliminera de mekaniska processerna i arbetet – och för att försöka behandla den med dexametason och IGF-1.

De preliminära resultaten har varit uppmuntrande, säger han. På den senaste resan till ISS fann labbet att båda läkemedlen minskade skadorna i många av broskproverna.

Eftersom de flesta forskare nuförtiden betonar att det sannolikt inte kommer att finnas en enda magisk kula, tror vi att förmågan att testa kombinationer av läkemedel in vitro är ett viktigt steg framåt, säger Grodzinsky.

Arbetet med mikrogravitation kan också ge utdelning för framtida rymduppdrag, säger Dwivedi. Astronauter, som tränar intensivt i rymden för att motverka atrofin som muskler och ben tenderar att drabbas av under viktlösa förhållanden, löper tre gånger större risk att få slagskador än människor på jorden, säger hon, så att ta reda på hur man reparerar ledskador kan vara avgörande för framtida långsiktiga rymduppdrag.

Medkännande mentorskap

Grodzinsky verkade alltid vara avsedd att hitta ett hem på MIT.

När han växte upp på Long Island, där han gick i offentliga skolor i den blomstrande efterkrigsförorten East Meadow, besökte han ibland sin äldre bror, Stephen Grodzinsky '65, SM '67, på Burton House. Han minns att han tänkte: Det här ser bra ut för mig.

Han fortsatte med att få sin ScD under avlidne James Melcher, chef för skolans Laboratory for Electromagnetic and Electronic Systems. Men snart slog en lågkonjunktur till, och de enda tjänsterna han erbjöds var en postdoc i iskalla Saskatchewan och en biträdande professur i musik och teknik i Brasilien. Hans mentorer – inklusive Ioannis Yannas, mest känd för att ha uppfunnit konstgjord hud – uppmuntrade honom att stanna kvar och erbjöd honom en lärartjänst inom elektroteknik. Han har varit på institutet sedan dess.

1995 inrättade MIT Center for Biomedical Engineering för att främja forskning inom det som då var ett nytt område. Tre år senare utsågs Grodzinsky till sin nuvarande post som dess direktör. Då ändrades hans fakultetstillhörighet till den nybildade institutionen för biologisk teknik, med gemensamma anställningar inom EECS och maskinteknik.

Grodzinsky tror att all forskningsframgång han har uppnått har varit det direkta resultatet av de enorma doktorander och postdoktorer som vi kunde få vid MIT. De har i sin tur haft framgång under hans medkännande mentorskap.

Det har varit ett nöje att arbeta med honom, framför allt för att han ger dig mycket självständighet för att dina egna idéer ska utvecklas, säger postdoc Dwivedi. Och oavsett vem du är och vilket stadium av karriären du befinner dig i, lyssnar han på dig med största uppmärksamhet och respekt.

Grodzinsky och hans fru, Gail, nu en pediatrisk neuropsykolog vid Boston Children's Hospital, träffades spela kammarmusik.

WEBB CHAPPELL

Hon uppskattar också hans personliga stöd. När hennes föräldrar i Indien drabbades av covid i april gav han mig helt ledig tid att hjälpa till att ta hand om dem, säger hon.

Grodzinsky har själv lyckats undvika artros, även om han vid 74 års ålder är i en hög riskkategori för sjukdomen.

Kanske, funderar han, beror det på att hans engagemang som musiker har hållit honom smidig. Efter år av pianolektioner vid Third Street Music School Settlement i New York blev han huvudviolist i MIT Symphony Orchestra som grundutbildning. Han spelade också i frilansande stråkkvartetter efter att ha avslutat sin ScD och träffade sin fru Gail som spelade kammarmusik.

Efter att ha officiellt satt sin fot på campus som student vid 18 års ålder, säger han med ett leende, på något sätt har jag aldrig kunnat hitta ett sätt att lämna.

Dölj