211service.com
Snabb syntes kan öka läkemedelsutvecklingen
Små proteinfragment, även kallade peptider, är lovande som läkemedel eftersom de kan designas för mycket specifika funktioner inuti levande celler. Insulin och HIV-läkemedlet Fuzeon är några av de tidigaste framgångsrika exemplen, och peptidläkemedel förväntas bli en marknad på 25 miljarder dollar 2018.
En stor flaskhals har dock hindrat peptidläkemedel från att nå sin fulla potential: Tillverkningen av peptiderna tar flera veckor, vilket gör det svårt att få tag i stora mängder och att snabbt testa deras effektivitet.
MIT-kemister har utarbetat ett sätt att snabbt kombinera aminosyror till proteinfragment som kallas peptider. Illustration av Alexander Vinogradov.
Den flaskhalsen kan snart försvinna: ett team av MIT-kemister och kemiingenjörer har utformat ett sätt att tillverka peptider på bara några timmar. Det nya systemet, som beskrivs i ett färskt nummer av tidskriften ChemBioChem , kan ha en stor inverkan på utvecklingen av peptidläkemedel, säger Bradley Pentelute, biträdande professor i kemi och ledare för forskargruppen.
Peptider finns överallt. De används i terapi, de finns i hydrogeler och de används för att kontrollera läkemedelstillförseln. De används också som biologiska sonder för att avbilda cancer och för att studera processer inuti celler, säger Pentelute. Eftersom du kan få dessa riktigt snabbt nu, kan du börja göra saker du inte kunde göra tidigare.
Huvudförfattaren till uppsatsen är Mark Simon, en doktorand i Pentelutes labb. Andra författare inkluderar Klavs Jensen, chef för MIT:s avdelning för kemiteknik, och Andrea Adamo, en forskarassistent inom kemiteknik.
Accelererad tillverkning
Terapeutiska peptider består vanligtvis av en kedja av 30 till 40 aminosyror, byggstenarna i proteiner. Många universitet, inklusive MIT, har faciliteter för att tillverka dessa peptider, men processen tar vanligtvis två till sex veckor, med maskiner som utvecklades för cirka 20 år sedan.
Dessa maskiner kräver ungefär en timme för att utföra de kemiska reaktioner som behövs för att lägga till en aminosyra till en kedja. För att påskynda processen anpassade MIT-teamet syntesreaktionerna så att de kan göras i ett kontinuerligt flödessystem. Med detta tillvägagångssätt tar varje aminosyratillsats bara några minuter, och en hel peptid kan sättas ihop på lite mer än en timme.
I framtida versioner tror vi att vi kommer att kunna göra varje steg på under 30 sekunder, säger Pentelute, som också är associerad medlem av Broad Institute. Vad det betyder är att du verkligen kommer att kunna göra vad du vill på korta tidsperioder.
Det nya systemet har lagringskärl för var och en av de 20 naturligt förekommande aminosyrorna, kopplade till pumpar som drar ut den korrekta. När aminosyrorna strömmar mot kammaren där reaktionen äger rum, färdas de genom en spole där de förvärms till 60 grader Celsius, vilket hjälper till att påskynda syntesreaktionen.
Detta system producerar peptider lika rena som de som produceras med befintliga maskiner. Vi är i paritet med världens bästa state-of-the-art syntes, men vi kan göra det mycket snabbare nu, säger Pentelute.
Systemet ska göra det lättare att designa och producera nya peptider, säger Philip Dawson, docent i kemi vid Scripps Research Institute som inte ingick i forskargruppen. Det jag gillar med den är enhetens enkelhet och omtänksamheten med vilken den sattes ihop, säger Dawson. Jag skulle se fram emot att testa det i mitt labb.
Med denna teknik kan forskare designa och snabbt testa nya peptider för att behandla cancer och andra sjukdomar, såväl som mer effektiva varianter av befintliga peptider, som insulin, säger Pentelute. En annan fördel med denna höghastighetsstrategi är att eventuella problem med en viss peptidsyntes kan upptäckas mycket tidigare, vilket gör att forskarna kan försöka fixa det direkt.
Ett annat område Pentelute planerar att driva är att skapa så kallade spegelbildsproteiner. Nästan alla proteiner som finns i naturen är gjorda av L-aminosyror, vars strukturer har en högerhänt orientering. Att skapa och studera peptider som är spegelbilder av dessa naturliga proteiner skulle kunna bana väg för att utveckla sådana peptider som nya läkemedel med helt andra funktioner än de högerhänta versionerna.
Teknik med inverkan
I en separat artikel publicerad i samma nummer av ChemBioChem visade forskarna att de kunde använda denna teknik inte bara för att syntetisera peptider, utan också kombinera dessa för att bilda stora syntetiska proteiner. För att demonstrera tekniken skapade de en antikroppshärmare som har 130 aminosyror, samt ett enzym på 113 aminosyror som produceras av bakterier. Kemistudenterna Surin Mong och Alexander Vinogradov är huvudförfattare till den uppsatsen, tillsammans med Simon.
Forskarna har patenterat tekniken och MIT:s Deshpande Center for Technological Innovation har gett dem ett anslag för att hjälpa till att kommersialisera den. Pentelute säger att han tror att cirka 10 maskiner som använder den nya tekniken skulle räcka för att möta nuvarande efterfrågan, vilket är cirka 100 000 till 500 000 anpassade peptider per år.
Pentelute föreställer sig att tekniken kan ha en inverkan på syntetisk biologi som kan jämföras med snabb syntes av korta strängar av DNA och RNA. Dessa strängar, kända som oligonukleotider, tar bara en dag eller två att förbereda och kan användas för att skapa anpassade gener för att ge celler nya funktioner.
Det är vad vårt mål är - att ha leverans nästa dag eller två dagar av dessa peptidenheter, till vem som helst i världen. Det är verkligen drömmen, säger han.
Forskningen finansierades av MIT Reed Fund, Deshpande Center, en Damon-Runyon-Rachleff Innovation Award, en Sontag Foundation Distinguished Scientist Award, en C.P. Chu och Y. Lai Fellowship, en AstraZeneca Distinguished Graduate Student Fellowship, National Institute of General Medical Sciences och National Institutes of Health.