Smärtbrytaren

Professor Fan Wangs forskning nollställer hjärnkretsar som styr uppfattningen av smärta. Hennes arbete skulle en dag kunna göra det möjligt att hantera smärta utan opioider.

Förbi

• georgina gustin arkivsida

24 augusti 2021

Cody O'Loughlin

Fan Wang tillbringar större delen av sina arbetsdagar i gränserna för ett labb, övervakar experiment, granskar mängder av data och leder ett team av forskare.

Hennes labb i MIT:s Building 46, som hon flyttade in i när hon började på fakulteten i januari, är orörd och välordnad, en steril plats styrd av rigoritet och antal, där dagliga interaktioner är lika sannolikt med forskningsmöss som med människor.

Men Wang tänker mer nuförtiden på de mänskliga dimensionerna av hennes arbete och dess implikationer i de röriga sfärerna av känslor och hopp. Efter att hon och hennes kollegor publicerade en artikel om smärtdämpning i Nature Neuroscience förra året strömmade en flod av människor – främlingar som lever med oförklarlig, oförlöst och obeveklig smärta – in i hennes liv. De skickade mejl. De ville ha hennes hjälp. De ville ha försäkran om att det inte var det allt i huvudet .

De sa: 'Dr. Wang, jag är villig att vara ditt försökskanin”, minns hon. Det visar bara hur desperata de är.

Wang, en utredare vid McGovern Institute for Brain Research och professor i hjärn- och kognitionsvetenskap, har ägnat mycket av sin karriär åt att forska om sensorisk perception och hur hjärnan tolkar beröring och smärta. Hon och hennes team arbetar nu för att förstå nya smärtdämpande centra i hjärnan med hopp om att hitta lindring som inte kräver opioider.

Om de lyckas, kan deras arbete djupgående förändra behandlingen av smärta och omforma livet för otaliga människor, vilket potentiellt förhindrar de kaskadeffekter av missbruk som ofta följer med opioidanvändning.

Jag vill bara hitta ett sätt att lindra smärta, säger Wang blygsamt.

Men hjärnområdena hon fokuserar på – platserna där anestesi, smärta och sömn kontrolleras – är otroligt komplexa, och uppgiften framför henne är monumental.

En vild gissning

Wang, en självskriven vetenskapsnörd, växte upp i Peking och kom först till USA som doktorand. Den 25 augusti 1993 anlände jag till JFK, minns hon, med typisk precision och en touch av nostalgi.

När Wang gick på Columbia University, bodde i en kackerlackangripen lägenhet och satt i näsblodssätena på Met, var Wang betagen av New York City och alla dess möjligheter. Hon blev mentor vid Columbia av Nobelpristagaren Richard Axel och gjorde sin postdoktorala forskning vid Stanford University med Marc Tessier-Lavigne. 2003 landade hon på Duke University, där hon steg i graderna från biträdande professor till professor i neurobiologi vid medicinskolan innan hon kom till MIT.

Wang har alltid varit intresserad av sensorisk perception, och hennes tidiga forskning fokuserade på luktsinnet och spårade sensoriska nervceller från näshålan till luktbulben, den del av hjärnan som ansvarar för att bearbeta uppfattningen av lukter. Forskarna hade bara en begränsad förståelse för smärtuppfattning, säger hon. Det förblir sant årtionden senare.

Vi vet att det finns sensoriska avslut i huden och fingrarna som får dig att känna temperatur och konsistens. Denna uppfattning skapas i hjärnan, säger Wang. Jag ville förstå det på högre nivåer – att förstå utvecklingen av systemet.

Wang inspirerades och fascinerades av den amerikanske läkaren Henry Beechers arbete, som välkända dokumenterade fall av andra världskrigets soldater som led extrema skador men inte kände någon smärta när de fördes från slagfältet till militärsjukhus. De borde ha ont, men det har de inte. Deras hjärna ändras till ett tillstånd där de inte känner någon smärta, förklarar Wang. Även om deras sensoriska neuroner förblev intakta, säger hon, registrerade dessa stimulusdetektorer inte uppfattningen av smärta: det är i hjärnan.

Hon var också fascinerad av rapporter om patienter under allmän narkos, som genomgick operationer, som var vid medvetande - vissa kom till och med ihåg att de hörde kirurgen tala - men som inte kände någon smärta.

Vad, undrade hon, gjorde hjärnan i dessa fall och hur kunde det utnyttjas för trubbig smärta?

Under de 175 år som gått sedan den första patienten framgångsrikt sattes i narkos, har forskare inte bestämt exakt hur det fungerar. Den rådande teorin har varit att generell anestesi stänger av hjärnan, vilket skapar en förlust av medvetande. Men exemplen på soldaterna och patienterna som hade medvetenhet under narkos fick Wang att undra om en del av den sövda hjärnan fortfarande i själva verket arbetade för att undertrycka smärta.

Det kan finnas regioner i hjärnan som paradoxalt nog aktiveras av bedövningsmedel, säger Wang. Och om du har en aktiv mekanism kan du slå på den som en strömbrytare och stänga av smärtan. Det var en vild gissning.

För att leta efter en sådan region sövde Wang och hennes team möss med fyra vanliga bedövningsmedel och hittade sedan, med hjälp av molekylära markörer, kluster av neuroner som dessa föreningar aktiverade i en del av hjärnans hypotalamus såväl som i amygdala. Eftersom de hypotalamiska neuronerna uttrycker en neuropeptid som tidigare var kopplad till att minska smärta, fokuserade Wang på att studera dem först. Och hon upptäckte till sin förvåning att de verkade vara kopplade inte bara till smärtdämpning utan till förlusten av medvetande som upplevdes under allmän narkos. När hon och hennes team aktiverade nervcellerna med en teknik som hon var pionjär vid Duke (kallad att fånga aktiverade neurala ensembler, eller CANE), gick mössen in i en lång, djup sömn. Upptäckten att flera anestetika alla tänder upp en region av hjärnan för att främja ett sömnliknande tillstånd gav det första tydliga beviset på att det finns aktiva mekanismer involverade i anestesi. Eftersom patienter med kronisk smärta är kända för att ha sömnproblem, kan denna region vara ett potentiellt mål för framtida sömnhjälpmedel, säger Wang.

Med utgångspunkt i den forskningen riktade Wang och hennes kollegor sin uppmärksamhet mot klustret av neuroner som de hittade i amygdala som också bröts upp av allmän anestesi. Var det möjligt att de låg bakom dess smärtdämpande funktion? Det verkade osannolikt, eftersom amygdala är den del av hjärnan som mest förknippas med rädsla och människans kamp-eller-flykt-respons, utlöst av utsikten att smärta; det var inte ett område som tidigare var kopplat till anestesi och aktiv smärtdämpning.

Wang har identifierat neurala kretsar i den centrala amygdala som är kopplade till smärtdämpning (röd, magenta och gul ovan).

MED TILLSTÅND AV FAN WANG LAB

Anmärkningsvärt nog, när Wang och hennes team använde optogenetik för att aktivera dessa specifika centrala amygdala-neuroner, upptäckte de att mössen kände väldigt lite smärta. Möss som hade exponerats för ett inflammatoriskt medel eller som hade nervsmärta orsakad av ett kemoterapiläkemedel eller nervtryck slutade omedelbart att gnugga sina ansikten och slicka sina tassar – typiska egenvårdsbeteenden som orsakas av smärta. Omvänt, när forskarna inaktiverade dessa neuroner, reagerade mössen på normal beröring, som att stryka pälsen, som om det var smärtsamt. (Wang säger att när hennes team avbildade dessa neuroner i deras normala tillstånd, fann de spontan pågående aktivitet, som de tror hindrar hjärnan från att vara alltför känslig för normal beröring.)

Forskarna insåg att dessa amygdala-neuroner var hämmande celler, som bromsar eller stoppar aktiviteten hos andra neuroner. Och när de spårade neuronernas kopplingar, fann de att även om de inte länkade till hjärnregioner som var involverade i avkänning och skillnad mellan stimuli som kan orsaka smärta, var de kopplade till regioner i hjärnan som var involverade i att bearbeta de negativa känslor och lidande som är förknippade med smärtsamma stimuli. Med andra ord verkade det som att när amygdala-neuronerna aktiverades kunde mössen känna av stimuli som vanligtvis orsakar smärta men som inte upplevde själva smärtan. Sättet som dessa neuroner var kopplade till många hjärnregioner som bearbetar de negativa känslorna av smärta antydde att amygdalacellerna kan hämma alla sådana regioner.

Detta var ett fynd av en helig gral eftersom det betydde att det fanns en enda plats i hjärnan som potentiellt kunde stänga av smärta. Vi hade den här vilda hypotesen och den visade sig vara sann, säger Wang och strålar.

En oprecis brandvarnare

När Nature Neuroscience publicerade Wangs forskning om amygdala förra året följde mediauppmärksamhet. Och när människor med kronisk smärta – uppskattningsvis 50 miljoner amerikaner lever med det – läste att det fanns en möjlig switch djupt inne i hjärnan som kunde lindra deras olösta lidande, nådde de ut till Wangs labb.

Wang svarade så känsligt hon kunde. Hon berättade för dem att hennes forskning bara var på möss i detta skede och att en mänsklig terapi var ledig i flera år.

Jag måste alltid be om ursäkt, säger hon. Jag säger att det bara är hos gnagare.

När Wang diskuterar sin forskning pratar hon snabbt och rör sina händer för att accentuera sina förklaringar, hennes hjärna verkar springa framåt. Hon känner en angelägenhet för sitt arbete. Men lika upprymd och livlig som hon är över möjligheterna, så förtvivlar hon också. Nyligen fick hon veta att en av personerna som kontaktade henne – en man med komplext regionalt smärtsyndrom, som orsakade smärta som inte gick att lindra trots alla hans ansträngningar – hade tagit sitt liv.

Hela hans kropp kände smärta. Ingenting lindrade det, säger Wang, hennes röst sprakar av känslor. Det här är ett fruktansvärt sätt att leva ett liv. Jag kan känna hur hemskt det är. Och jag är så långt ifrån att omvandla min forskning till terapi.

En annan person frågade henne nyligen: Varför får Gud oss ​​att känna så mycket smärta? minns hon. Och det gjorde mig bara så ledsen, för jag hade inget svar.

Hon har dock hopp.

Hennes nuvarande forskning syftar till att peka ut de neurala kretsmekanismer som styr hur förväntningar och minnen förändrar vår smärtuppfattning. Hon utforskar också den kontextuella komponenten av smärta med tanken att behandla det som ett uppfattningsproblem.

Hon är, säger hon, mycket influerad av gummihand-illusionen, ett experiment–slash–partytrick där människor hoppar när en gummihand, efter att ha blivit struken på samma sätt som deras riktiga hand, plötsligt slås med en hammare eller kniv . Detta, tycker hon, tyder på att hjärnans smärtreaktion i många fall kan ha väldigt lite att göra med en verklig smärtsam stimulans.

Smärtsystemet är som en oprecis brandvarnare, förklarar hon. Ibland tolkar din hjärna något som eld, men det är egentligen bara en rostad brödbit.

Smärtsystemet är som en oprecis brandvarnare. Ibland tolkar din hjärna något som eld, men det är egentligen bara en rostad brödbit.

Så återigen när de arbetade med möss, mätte Wang och hennes team djurens reaktioner på vissa miljöer för att testa om de kunde tränas att slå på smärtdämpningsbrytaren själva. De aktiverade initialt de centrala amygdalacellerna för att ge möss smärtlindring när de låg i en låda målad med former och ränder. I en låda med olika mönster – kontrollboxen – fick mössen ingen smärtlindring. Efter några träningspass testade de mössens svar på olika stimuli i de två boxarna utan att aktivera de centrala amygdalacellerna. Intressant nog visade djuren mycket mindre smärtreaktion när de placerades i smärtlindringsboxen än när de var i kontrollboxen.

Detta visade, säger Wang, att ett sammanhang associerat med smärtlindring kunde utlösa den smärtdämpande strömbrytaren i amygdala. Så småningom kan människor konditioneras på samma sätt, säger hon, utan att det behövs droger för att aktivera amygdala-omkopplaren.

Kanske kan du träna din hjärna att titta på en app när de smärtdämpande amygdalacellerna aktiveras av läkemedel eller hjärnstimulering, så hjärnan kommer ihåg. Sen är allt du behöver göra senare att titta på appen igen och amygdala stänger av smärtan, säger hon. Det är drömmen. Det är framtiden.

I själva verket kan hjärnan i slutändan kunna förnya sin uppfattning om smärta - för att stänga av smärta som är oförklarlig och kronisk eller helt enkelt inte användbar.

Vi har inte haft en ny terapi på så länge. Ibuprofen. Andra droger. De är gamla, säger Wang. Vi måste hitta ett annat sätt.

Wang leder ett nytt initiativ som studerar missbruk vid McGovern Institute, eftersom hon tror att hennes arbete med smärtdämpning i hjärnan så småningom kan innebära att patienter inte längre behöver opioider.

Hennes arbete med missbruksinitiativet fokuserar på hur droganvändning skapar ett drogsugande hjärntillstånd som kvarstår även efter att det fysiska beroendet behandlats och lindrats. Det betraktar jag som en djup psykisk smärta, säger hon.

Resurserna och samarbeten på MIT får henne att känna att det är en verklig möjlighet att lindra sådan smärta. Det här är platsen, säger hon. Jag är fast besluten att hitta ett sätt att lindra smärta. Dessa människor är så desperata. De har så mycket tilltro till vetenskapen, och jag hoppas att vetenskapen inte sviker dem.

Smärta är mycket en hjärngenererad illusion. Alla uppfattningar är illusioner, säger Wang. Men bara för att det är i huvudet betyder det inte att det inte är sant. Allt sitter i huvudet.

---

Vetenskapen om beroende

Ett nytt McGovern Institute-initiativ tar itu med frågor som varför vissa människor blir beroende och andra inte.

Omkring 130 människor dör varje dag i USA av opioidöverdoser. Två av de vanligaste dödsorsakerna som kan förebyggas är tobak och alkohol. Ett av fem barn växer upp i ett hem som drabbats av missbruk. Ändå förstår forskarna fortfarande inte biologin bakom denna kroniska och komplexa hjärnsjukdom.

Ett team av mer än 20 neuroforskare och ingenjörer från McGovern Institute, ledda av Fan Wang, har påbörjat arbetet med en ny satsning för att fastställa hur beroende påverkar hjärnan och utveckla strategier för att förutsäga, förebygga och behandla det.

Mer än 50 % av patienterna får återfall inom sex månader efter slutenvård för alkohol- eller drogberoende. Professor i hjärna och kognitionsvetenskap John Gabrieli s labb använder hjärnavbildning och maskininlärning för att nollställa prediktorer för återfall och matcha patienter med optimala interventioner.

Polina Anikeeva , professor i materialvetenskap och teknik, utvecklar verktyg som använder ljus och magnetiska fält för att aktivera neuroner i hjärnans belöningsregion. Genom att kontrollera dessa hjärnkretsar hos möss kan hon studera deras roll i drogsökande beteende och leta efter sätt att minska reaktioner kopplade till beroende. Hon använder också fiberbaserade sonder som hon har skapat för att lokalisera elektrofysiologiska och neurokemiska biomarkörer för beroende.

Institutet professor och neurovetare Ann Graybiel, PhD '71 , undersöker dopaminvägar kopplade till missbruk och långvarig vanebildning. Hon studerar också hur beroendeframkallande droger kapar dessa vägar för att driva motoriskt beteende och vanabildning. Genom att titta på hur dessa vägar skiljer sig hos personer med beroende hoppas hon kunna belysa varför vissa människor kan vara mer benägna att bli beroende än andra.

Professor i hjärna och kognitionsvetenskap Ed Boyden '99, MEng '99 , utvecklad expansionsmikroskopiteknik som gör det möjligt att visualisera mikroskopiska kopplingar mellan neuroner och placeringen av biomolekyler i neuroner. Han kartlägger nu molekylära och neurala kretsförändringar i samband med missbruk och kommer att använda maskininlärning för att identifiera troliga mål för behandling.

Biologisk ingenjörsprofessor Alan Jasanoff , som utvecklade MRI-sensorer som övervakar neural aktivitet, använder nu nya sensorer som upptäcker neurokemikalier för att studera kommunikation mellan hjärnregioner kopplade till motivation, belöning och beroende. Hans mål är att bättre förstå hur beroende förändrar hur hjärnan fungerar.

För mer om McGovern Institutes missbruksinitiativ, Klicka här .

– Julie Pryor

Dölj