Skapa minnen

En ny stam av genetiskt modifierade möss har gjort det möjligt för forskare att för första gången identifiera de exakta cellulära kopplingarna som bildas när ett minne skapas. Genom att spåra ett protein märkt att lysa fluorescerande grönt när det migrerar genom enskilda neuroner, från cellkroppen ut genom de förgrenade dendriterna, kunde forskarna se exakt vilka synapser – kopplingar till andra neuroner – som var inblandade när mössen lärde sig att frukta en elektrisk stöt .

Följ glöden: Genom att konstruera möss för att tillverka ett fluorescensmärkt glutamatreceptorprotein (visat i grönt) i aktiva neuroner, kunde forskare följa proteinets väg när mössen lärde sig att frukta en elektrisk stöt. Neuronala cellkroppar visas i blått.

Det är ett första steg i att visualisera synapserna som kodar minnen, säger Stefan Maren , chef för neurovetenskaplig forskarutbildning vid Michigans universitet , som inte var involverad i forskningen. Vi har verkligen inte haft ett sådant här verktyg för att se minneskodning på en synaptisk nivå. Det är en spännande tidning.

Vi utvecklar tekniker som gör att vi kan fokusera på de faktiska fysiska platserna som förändras i hjärnan med inlärning, med allt finare upplösning, säger studiens huvudutredare, Mark Mayford , docent i cellbiologi vid Scripps forskningsinstitut .

Neurovetenskapsmän tror att för att ett minne ska bildas måste individuella synaptiska kopplingar stärkas som svar på en minnesgenererande stimulans. Denna förstärkning är sannolikt resultatet av en specifik uppsättning proteiner som migrerar till synapser i ett exakt koreograferat mönster, men det förblir ett mysterium vilka proteiner som är inblandade och hur de riktas till sina destinationer. Den nya studien, som visas i dagens nummer av Vetenskap , är den första som spårar ett visst protein när det tar sig till särskilda synapser.

Multimedia

• Se bilder på det glödande proteinet när det färdas genom nervceller.

Det studerade proteinet är en receptor för glutamat, en neurotransmittor som tidigare var inblandad i minnesbildning. Forskarna konstruerade en stam av möss så att glutamatreceptorn skulle lysa grönt under extremt specifika, manipulerbara omständigheter.

De genetiskt modifierade mössen tränades sedan i att förvänta sig en elektrisk stöt mot fötterna när de placerades i en viss låda. Den resulterande rädslan är ett mycket långvarigt, mycket robust minne, säger Mayford. Förmodligen, säger han, neuronerna som aktiverades när mössen lärde sig att frukta lådan var de som var ansvariga för att bilda det aversiva minnet.

Den fluorescensmärkta glutamatreceptorn modifierades så att neuroner bara skulle tillverka den när de blev aktiva. Detta gjorde det möjligt för gruppen att identifiera vilka neuroner som bidrog till minnesbildningen genom att följa det gröna skenet.

Dessutom kunde forskarna helt stänga av hela det taggade proteinsystemet genom att administrera läkemedlet doxycyklin. Mössen matades med doxycyklin under hela sitt liv – ända fram till inlärningsuppgiften och igen när uppgiften var över. På detta sätt tillverkades det taggade proteinet endast under bildandet av just detta minne.

Du fångar bara händelserna kring inlärningsavsnittet, säger Craig Powell , biträdande professor i neurologi och psykiatri vid University of Texas Southwestern Medical Center , som inte var involverad i forskningen.

Mayfords grupp följde den glödande glutamatreceptorn när den migrerade genom neuroner i en region som kallas hippocampus genom att undersöka hjärnskivor vid flera tidpunkter efter inlärningsuppgiften. De fann att efter att proteinet tillverkats i kärnan, reste det utåt genom cellens många förgrenade dendriter och så småningom bosatte sig i avlägsna synapser.

Överraskande nog placerade proteinet sig företrädesvis i en typ av synaps. Synapser finns i några smaker, beroende på om de bildas av så kallade tunna, stubbiga eller svampryggar som sticker ut från cellen. Den taggade glutamatreceptorn migrerade främst in i svampliknande synapser.

Jag tror att det viktigaste med den här studien är att den tyder på att en specifik typ av ryggrad kan vara viktigare för inlärnings- och minnesprocesser än andra typer av ryggrader, säger Powell.

Receptorns preferens för svampliknande synapser tyder på att det, åtminstone i processen att bilda ett rädslorelaterat minne, finns ett specialiserat traffickingsystem för att styra synaptiska proteiner till sina mål. Men vilken typ av molekylär flagga som viftas för att säga: 'Kom upp hit och gör ditt hem vid min typ av synaps', är inte riktigt klart, säger Maren.

Ett annat mysterium är varför den taggade receptorn försvinner från synapserna efter 72 timmar, när minnet består mycket längre. Andra proteiner och andra hjärnområden är nästan säkert involverade i att bilda och underhålla minnet. Särskilt amygdala spelar troligen en nyckelroll. Medan hippocampus är avgörande för att koda information om plats - i det här fallet, rutan där stötarna administrerades - verkar amygdala binda den informationen till rädslan som genereras av stötarna.

Hippocampus är nog inte slutförvaringsplatsen, säger Maren. Om du verkligen ville se var långtidsminnet var kodat för denna typ av inlärning, vill du förmodligen titta på amygdala.

I tidigare undersökningar av amygdala med liknande konstruerade möss, visade Mayfords grupp att samma neuroner aktiveras både när ett minne bildas och när det senare hämtas. I framtida studier kan forskarna komma att tillämpa det nya tillvägagångssättet i finare skala för att undersöka minnesbildning i amygdala.

Mayford hoppas också kunna använda den nya tekniken för att belysa den exakta strukturen av ett minne som kodas av hippocampus - i synnerhet ett minne av lådan. Han planerar att avgöra om han kan lära en mus som aldrig blivit chockad i lådan att frukta det ändå. För att göra det, skulle han aktivera hippocampus neuroner som kodar minnet av lådan, och sedan ge musen en chock.

Om experimentet är framgångsrikt kan det hjälpa till att förklara hur rutan representeras i musens hjärna. En av de stora frågorna inom neurovetenskap, säger Mayford, är vad som krävs för att göra en representation av den yttre miljön?

Dölj