Sickle-Cell-patienter ser hopp i CRISPR

david brandon geeting

Hertz Nazaire är en mjuk konstnär som gillar att måla i klara färger, med ämnen som regnbågspalmblad och dansande kvinnor i snurrande kjolar. Men en serie målningar han har skapat är mörkare. Här kontrasterar djupröda skivor med missformade, blålila mot en svart bakgrund. Den ena duken visar ett afrikanskt ansikte som drunknar i de röda och blå formerna, ögonen strömmar av tårar, munnen svider av smärta. Verket speglar hans livslånga kamp med sicklecellssjukdom.

Nazaire, en 43-årig haitisk-amerikan, sägs att han har varit inlagd på sjukhus mer än 300 gånger sedan han var barn. Han och andra sicklecellpatienter kommer att berätta att den värsta delen av sjukdomen är den försvagande smärtan. Det är en skrämmande sak att ha, för det är extremt smärtsamt. Det är en stor kamp hela tiden, säger han.

Ungefär 100 000 människor i USA har sicklecellssjukdom, de flesta av dem afroamerikaner och latinos men också människor med ursprung i Mellanöstern, Asien, Indien och Medelhavet. Jämfört med den genomsnittliga amerikanen lever de mycket kortare liv - cirka 40 till 60 år.

Orsaken till sickle-cell har varit känd i ett sekel, men sjukdomen har länge varit undervärderad av det medicinska etablissemanget och läkemedelsindustrin. Det kan vara på väg att ändras. Dess genetiska ursprung – en enda, väl studerad mutation – gör den till en attraktiv kandidat för behandling med genredigeringsverktyget CRISPR (se Genomkirurgi).

Tanken är att CRISPR skulle kunna korrigera den genetiska mutationen som är ansvarig för sickle-cell så att patienternas kroppar kan göra normala röda blodkroppar, lindra smärtan och andra allvarliga symtom i samband med sjukdomen. Forskare har redan testat genredigeringsverktyget på mänskliga sickle-celler i labbet och arbetar nu med att få tekniken till kliniska prövningar. Tidiga resultat tyder på att sickle-cell kan vara bland de första sjukdomarna som CRISPR i huvudsak botar.

Trots de kvardröjande säkerhetsproblemen kring att använda CRISPR hos människor, anammar vissa sicklecellpatienter och deras läkare det redan. Jag skulle vara en av de första som ställde upp som volontär och sa: 'Jag vill delta i en studie', säger Nazaire. Han hörde talas om CRISPR första gången för två år sedan, när han kom över en YouTube-video med Jennifer Doudna och Emmanuelle Charpentier, två av uppfinnarna av tekniken. Han har varit entusiastisk över idén att använda CRISPR för att behandla sickle-cell sedan dess.

Sicklecellssjukdom är en av de vanligaste genetiska sjukdomarna som drabbar miljontals människor runt om i världen. Det orsakas av en mutation i en gen som kallas HBB , vilket gör hemoglobin, ett protein som transporterar syre genom hela kroppen. Blodkroppar med friskt hemoglobin är röda och skivformade. Celler med onormalt hemoglobin är formade som skärar som används för att skära vete, den egenskap som ger sjukdomen dess namn.

Dessa missformade celler är klibbiga och klumpar ihop sig. När för många av dem byggs upp skapar de blockeringar i blodkärlen och skär av syre till närliggande delar av kroppen, vilket orsakar allvarliga episoder av smärta. Sjukdomen kan också orsaka frekventa infektioner, ögonproblem och organskador.

CRISPR Therapeutics, en av en handfull genredigerande startups, kan vara den första att testa en CRISPR-terapi för sickle-cell hos människor. Företagets tillvägagångssätt innebär att isolera stamceller från prover av patienternas blod. Forskare skulle använda CRISPR för att aktivera en genetisk switch som skulle höja nivåerna av en fosterform av hemoglobin i röda blodkroppar och göra dem friska. Detta fosterhemoglobin motverkar effektivt effekterna av sicklemutationen. De modifierade cellerna skulle sedan infunderas tillbaka till patienterna.

Samarth Kulkarni, ordförande för CRISPR Therapeutics, säger att detta är säkrare än att injicera genredigeringsmekanismen direkt i patienten. Det är riskabelt eftersom CRISPR kan orsaka oavsiktliga eller bortom målet redigeringar, vilket innebär att det kan skära DNA som det inte är tänkt att göra. Att redigera celler utanför kroppen kommer att tillåta forskare att se till att tekniken fungerar innan de återinförs cellerna, säger han.

Genom att testa metoden i labbexperiment med stamceller tagna från sickle-cell-patienter fann forskare vid CRISPR Therapeutics att 85 procent av cellerna framgångsrikt redigerades, vilket betyder att de kunde göra friska röda blodkroppar. Kulkarni säger att när stamcellerna återinförs i patienten, borde de kunna lindra alla symtom på sickle-cell. Dessa stamceller kan resa till benmärgen, där de gör fler friska blodkroppar för resten av kroppen. De friska cellerna kommer att föröka sig, och så småningom, säger han, kommer de att bli fler än de sickled. St. Jude Children's Research Hospital, Editas Medicine och Intellia Therapeutics arbetar med liknande tillvägagångssätt.

Vår förhoppning är att det är engångsföreteelse och botande för livet, säger Kulkarni. Han skulle dock inte säga när företaget planerar att påbörja kliniska prövningar av tekniken.

Samtidigt arbetar forskare vid Stanford University School of Medicine på en annan metod som syftar till att direkt modifiera den muterade HBB genen själv med hjälp av CRISPR. Forskare skulle göra det utanför kroppen också. Matthew Porteus, docent i pediatrik vid Stanford, säger att hans team siktar på att påbörja en klinisk prövning i slutet av 2018 eller början av 2019.

En av Nazaires sickle-cell-inspirerade målningar david brandon geeting

Porteus säger att inte alla en patients ursprungliga sickle-celler behöver ersättas med redigerade för att effektivt bota sjukdomen. Han säger att om andelen sickleceller är under 30 procent, har patienterna inga symtom. Hittills har hans team kunnat uppnå korrigeringsgrader mellan 40 och 70 procent. Han förväntar sig att korrigerade blodkroppar så småningom kommer att överträffa de sicklade i en patients kropp. Sickle celler lever bara 10 till 20 dagar, men normala röda blodkroppar varar från 90 till 120 dagar.

De första kliniska prövningarna med CRISPR har inte börjat i USA ännu, men forskare tar redan steg för att utbilda patienter om tekniken. National Institutes of Health är lanserar en studie denna månad att undersöka åsikter om tekniken bland upp till 150 sicklecellpatienter, föräldrar till patienter och vårdgivare.

Vence Bonham, en forskare om genomik och hälsoskillnader vid National Human Genome Research Institute som leder studien, säger att det är viktigt att forskare som utformar kliniska prövningar tar hänsyn till patienters övertygelser och oro. Att mäta åsikterna från människor som med största sannolikhet kommer att påverkas av ett nytt vetenskapligt framsteg verkar vara en självklarhet, men det är något som sällan har gjorts inom medicinsk forskning. Den här tekniken har rört sig mycket snabbt, men sjukdoms- och förespråkargemenskaperna har inte riktigt varit en del av samtalet, säger Bonham.

Deltagare i NIH-studien kommer först att tillfrågas om sina kunskaper om CRISPR. Sedan kommer de att titta på en utbildningsvideo om tekniken och svara på en andra uppsättning frågor för att se hur videon kan ha påverkat deras kunskap eller övertygelse. Efter det kommer de att delta i fokusgrupper med andra patienter, föräldrar till patienter eller vårdgivare för att prata om att använda CRISPR för sicklecellssjukdom. Bonham hoppas att studien kommer att informera utvecklingen av kliniska prövningar för att göra dem mer lämpliga och respektera samhällets oro.

Biree Andemariam, chef för New England Sickle Cell Institute vid University of Connecticut Health Center, har börjat prata med sina vuxna patienter under de senaste månaderna om CRISPRs potential för att behandla sicklecellssjukdom. Patienterna är mycket fascinerade av det. De tycker att det låter underbart, säger hon.

Men Andemariam säger att det också kan finnas förtroendeproblem mellan sicklecellpatienter och deras vårdgivare. Svarta patienter kan vara misstänksamma mot att registrera sig för kliniska prövningar, särskilt med tanke på historiska exempel på medicinska experiment på afroamerikaner utan deras samtycke. Den ökända Tuskegee-studien lämnade till exempel afroamerikanska män med syfilis obehandlade medvetet i ett experiment som pågick från 1932 till 1972.

Tuskegee-experimentet är färskt i många människors medvetande även om det var decennier sedan, säger Andemariam, som också är chefsläkare för Sickle Cell Disease Association of America.

Om en CRISPR-kur mot sickle-cell så småningom når marknaden är en stor fråga vem som kommer att ha tillgång till den. Isaac Odame, en Ghanafödd läkare vid sjukhuset för sjuka barn i Toronto, som specialiserat sig på sicklecellssjukdom, säger att patienter i Afrika redan har problem med att betala för hydroxiurea, en vanlig medicin som används för att behandla sjukdomen. Läkemedlet kostar en till två dollar per dag, men även det är för dyrt för många, säger han. Han oroar sig för att kostnaden för CRISPR kommer att göra ett botemedel utom räckhåll för de flesta av världens patienter.

För 90 procent av människor med sicklecellssjukdom som lever i den här världen kommer detta fortfarande att vara något alldeles för dyrt för dem att ha tillgång till, säger han.

Tills CRISPR är tillgängligt kommer sicklecellpatienter att behöva klara av andra behandlingar. För att hantera sin sjukdom genomgick Nazaire nyligen aferes, en transfusionsprocedur som tog bort och ersatte några av hans röda blodkroppar i ett försök att minska andelen sickled. Han har mindre smärta än tidigare, men fördelarna kan försvinna med tiden.

För Nazaire och andra representerar CRISPR löftet om ett bättre och längre liv. Det hoppet kanske inte är långt borta, med både akademiska och kommersiella labb som tävlar om att utveckla CRISPR-baserade terapier. När man ställs inför något som är desperat och livsfarligt vill man se att något görs åt det, säger han. Jag tror att detta är något som måste användas. Det kan vara fördelaktigt för världen.

Dölj