211service.com
RNAi läkemedel mot kolesterol
Hälften av de personer som tar kolesterolsänkande läkemedel kan inte minska LDL, det dåliga kolesterolet förknippat med en hög risk för hjärtsjukdomar, till en acceptabel nivå. Nu har forskare vid Alnylam Pharmaceuticals, i Cambridge, MA, har funnit att en enda dos av ett nytt läkemedel sänker kolesterolet med upp till 60 procent hos gnagare och apor, med effekten som varar i cirka tre veckor. Läkemedlet kan en dag ge ett annat alternativ för patienter som är resistenta mot befintliga kolesterolsänkande läkemedel på grund av genetiska faktorer, eller så kan det också användas i kombination med befintliga kolesterolsänkande läkemedel för att öka deras effektivitet.
Att skjuta budbäraren: Små störande RNA-molekyler, eller siRNA (visas här i orange), varva ner i en cell och bildar ett komplex med ett protein (visas som en blå oval). Komplexet binder sedan till målgenens budbärar-RNA (visas i lila). mRNA:t bryts ned och avbryter proteinsyntesen som kodas av genen.
Läkemedlet använder ett tillvägagångssätt som kallas RNA-interferens, en princip som studeras för att utveckla läkemedel för många sjukdomar, inklusive cancer. Med denna teknik skapar forskare korta RNA-molekyler som binder till budbärar-RNA i cellen, vilket gör att den självförstörs. Det avbryter processen för gentranskription, och därmed syntesen av proteinerna som kodas av genen. Alnylams nya läkemedel är inriktat på ett enzym som heter PCSK9, som tidigare visat sig påverka LDL-kolesterolnivåer och risken för hjärtsjukdomar.
PCSK9 är ett hett drogmål, säger Kevin Fitzgerald, Alnylams forskningschef. Men det är svårt att hitta små molekyler som blockerar enzymet direkt eftersom det inte finns någon uppenbar plats för dessa molekyler att binda. Företagets resultat visar att blockering av produktionen av PCSK9 med RNA-interferens fungerar i icke-mänskliga primater, och att det är effektivt i en enda dos, säger studiens medförfattare Jay Horton , en professor i internmedicin vid UT Southwestern som fokuserar på matsmältnings- och leversjukdomar. Studien visas online i Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ) .
Tidigare forskning har visat att PCSK9 spelar en viktig roll för att bestämma LDL-kolesterolnivåer i blodet. Möss som saknar PCSK9-genen har lägre nivåer av kolesterol, och personer med en ineffektiv form av PCSK9-genen har lägre nivåer av LDL och en dramatiskt lägre risk för hjärtsjukdom.
PCSK9 binder till LDL-receptorer på ytan av leverceller och gör att dessa receptorer bryts ned. Eftersom LDL-receptorer sveper kolesterol från blodet, är målet att hålla deras antal högt. Du vill ha fler LDL-receptorer, så att blockera PCSK9 är bra, säger Horton.
Men statiner, som vanligtvis ordineras för att sänka kolesterolet, tenderar att utlösa en ökning av PCSK9-aktiviteten, säger Henrik Ørum , vice president och chief scientific officer för Santaris Pharma , ett företag i Hørsholm, Danmark, som också utvecklar RNA-interferensläkemedel för att sänka kolesterol. Ørum säger att ett läkemedel som slår ner PCSK9 skulle kunna användas i kombination med ett statin för att öka den kolesterolsänkande effekten.
För PNAS I studien designade Alnylam-forskarna korta, dubbelsträngade RNA-molekyler för att tysta genen för PCSK9 hos gnagare, apor och människor. De förpackade molekylerna till lipidbaserade nanopartiklar utvecklade av biomedicinsk ingenjör Robert Langer och hans grupp vid MIT. Nanopartiklarna skyddar molekylerna i blodomloppet och eskorterar dem till leverceller.
Injicering av läkemedlet i möss och råttor sänkte det totala kolesterolet med upp till 60 procent, och hos apor sänkte en engångsdos LDL-kolesterolet med 50 till 60 procent. Minskningen varade i cirka tre veckor. Även om PCSK9s betydelse var tydlig från genetiska studier på gnagare och människor, var det som inte var känt, om du akut skulle sänka nivån av PCSK9, hur lång tid skulle det ta för kolesterolet att sjunka, säger Fitzgerald. Svaret var, om du sänker det idag, så sjunker ditt kolesterol i morgon.
Det är ännu inte klart hur väl ett RNA-interferensbaserat läkemedel som kräver injektioner skulle kunna konkurrera med befintliga läkemedel för att sänka kolesterol. Inga sådana läkemedel har ännu godkänts av Food and Drug Administration, även om flera är i kliniska prövningar. Även om det har funnits vissa säkerhetsproblem med RNA-baserade terapier, säger forskare vid Alnylam att de inte såg några oacceptabla biverkningar hos djur med tanke på den kolesterolsänkande behandlingen, och människor som naturligt saknar PCSK9 verkar friska.