Prognoser om genetiskt öde blev bara mycket mer exakta

DNA-baserade polygena poäng blir bättre på att förutsäga intelligens, risker för vanliga sjukdomar och mer. Förbi

• Antonio Regalado arkivsida

21 februari 2018

SELman design

När Amit Khera förklarar hur han förutsäger sjukdom, rör den unge kardiologens händer luften och arrangerar imaginära kolumner av människor: 30 000 som har drabbats av hjärtinfarkt här, 100 000 friska kontroller där.

Det har aldrig funnits tillgängliga data om så många människors gener som det finns idag. Och den mängden information gör det möjligt för forskare att gissa sig till varje persons chans att få vanliga sjukdomar som diabetes, artrit, tilltäppta artärer och depression.

Den här berättelsen var en del av vårt marsnummer 2018

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Läkare testar redan för sällsynta, dödliga mutationer i individuella gener. Tänk på BRCA bröstcancergenen. Eller enbokstavsmutationen som orsakar sicklecellanemi. Men sådana en-till-en-kopplingar mellan en mutation och en sjukdom - genen för X - ses inte i de flesta vanliga åkommor. Istället har dessa komplexa orsaker, som tills nyligen har förblivit svårfångade.

Här är genombrottet: ett nytt sätt att gissa din risk för allvarlig sjukdom från ditt DNA. Några nackdelar? Det kan du ge dig på. Tekniken kan leda till ett samhälle där människor får genetiska betyg vid födseln.

Dagen jag besökte honom konstruerade Khera vad som kallas en polygenisk poäng – poly eftersom hans beräkningar involverar tusentals gener, inte bara en. Denna speciella poäng förutspådde en persons chans att utveckla förmaksflimmer eller oregelbunden hjärtrytm. Det är en vanlig störning men diagnostiseras ofta först efter att någon har förts till akuten med en stroke.

Khera pekade på sin skärm. Där dök sjusiffriga nummer, var och en representerande en anonym DNA-givare, upp vid sidan av deras poäng. Avvikelserna hade en risk fyra gånger genomsnittet.

Khera, som arbetar i laboratoriet för hjärtläkaren och genjägaren Sekar Kathiresan vid Broad Institute i Cambridge, Massachusetts, säger att de nya poängen nu kan identifiera lika stor risk för sjukdom som de sällsynta genetiska bristerna som har sysselsatt läkare fram till nu.

Kardiolog Amit Khera är en del av ett team vid Broad Institute som förutsäger sjukdom från DNA. SIMON SIMARD

Där jag ser att det här går är att man i ung ålder i princip får ett rapportkort, säger Khera. Och det kommer att säga för dessa 10 sjukdomar, här är din poäng. Du är i 90:e percentilen för hjärtsjukdom, 50:e för bröstcancer och den lägsta 10 procenten för diabetes.

Sådana omfattande rapportkort delas inte ut ännu, men vetenskapen för att skapa dem är här. Genom att fördjupa sig i gigantiska databaser som den brittiska biobanken, som samlar in DNA och har medicinska journaler för cirka 500 000 britter, tittar genetiker in i fler människors liv och utvinner samband mellan deras genom och deras sjukdomar, personligheter, till och med vanor. Den senaste genjakten, för orsakerna till sömnlöshet, involverade rekordstora 1 310 010 personer.

Den stora mängden material är det som gör att forskare som Khera kan se hur komplexa mönster av genetiska varianter är knutna till många sjukdomar och egenskaper. Sådana mönster gömdes i tidigare, mer begränsade studier, men nu ger sökandet efter allt mindre signaler i allt större data resultat. Ge Khera den enklaste avläsningen av ditt arvsmassa – den typ som skapats med ett DNA-läschip på 100 $ på storleken av en teaterbiljett – och han kan lägga ihop dina sårbarheter och styrkor precis som man skulle räkna i en reskontra.

Sådana förutsägelser, vid första träff-eller-miss, blir mer exakta. Ett test som beskrevs förra året kan gissa en persons längd till inom fyra centimeter, baserat på 20 000 distinkta DNA-bokstäver i ett genom. När förutsägelsetekniken förbättras förväntas en flod av tester nå marknaden. Läkare i Kalifornien testar en iPhone-app som, om du laddar upp dina genetiska data, förutsäger din risk för kranskärlssjukdom. Ett kommersiellt test som lanserades i september, av Myriad Genetics, uppskattar chanserna för bröstcancer för alla kvinnor med europeisk bakgrund, inte bara de få som har ärvt trasiga versioner av BRCA gen. Sharon Briggs, senior forskare på Helix, som driver en onlinebutik för DNA-tester, säger att de flesta av dessa produkter kommer att använda riskpoäng inom tre år.

Det är inte så att poängen är nya, säger Briggs. Det är att de blir mycket bättre. Det finns mer data.

Små influenser

När de lanserade de första moderna gensökningarna för ett decennium sedan, efter slutförandet av Human Genome Project, hoppades medicinska forskare fortfarande att några stora genetiska bovar skulle förklara vanliga sjukdomar som diabetes. Jag förväntar mig att det finns cirka 12 gener inblandade [i diabetes] och att alla kommer att upptäckas under de kommande två åren, Francis Collins, nu chef för US National Institutes of Health och en av de ledande aktörerna inom sekvensering av människan genomet, självsäkert deklarerade under 2006.

Om det hade visat sig vara sant, skulle den lilla listan med gener ha gett läkemedelsdesigners tydliga, påtagliga mål. Det skulle lätt ha motiverat hela företaget, finansierat med hundratals miljoner amerikanska skattedollar. När det gäller ett fåtal sjukdomar, som makuladegeneration, gav sökningarna resultat. Men oftast drog genetiker in tomma nät. Senast 2009, collins och andra hade börjat tala dystert om den saknade ärftligheten.

Var fanns de sjukdomsframkallande generna? Överallt visar det sig. Och 2014 var genetiska studier äntligen tillräckligt stora för att bevisa det. I takt med att antalet personer med diabetes som registrerade sig i gensökningsstudierna steg från 661 till 10,128 till 81,412 , började träffarna rulla in. Istället för 12 gener, vet vi nu, påverkas typ 2-diabetes av minst 400 platser i vårt DNA, och förmodligen många fler – var och en med bara en liten, svårupptäckt effekt.

För forskare som söker den ultimata orsaken till vanliga sjukdomar är det en stor besvikelse. Om orsakerna till diabetes, depression eller schizofreni strös runt genomet som så mycket strösocker, betyder det att vi är långt ifrån att förstå eller bota dem. Ingen ville att det skulle vara svaret, säger Mark Daly, genetiker vid Broad Institute. Men det är vad det är.

Även om arvets spridning kan göra sjukdom svår att förstå, men samma data gör det mycket lättare att förutsäga. För att skapa sina modeller använder Khera och Kathiresan 6,6 miljoner positioner i en persons genom. Varje position är en enda DNA-bokstav. Det kan vara A för dig och G för mig. Från stora genetiska studier kan Khera nu slå upp hur mycket mer sannolikt en person med ett G i den positionen är att få en hjärtattack. Kanske höjer det chanserna med 0,1 procent. Det är en försumbar summa. Kanske minskar ett G i en annan position risken med 0,2 procent. Men om du lägger ihop alla de små genetiska influenserna kan effekten bli betydande.

När de byggde en prediktor för kranskärlssjukdom, till exempel, upptäckte Kathiresans team att de personer som förutspådde att de hade den allra högsta risken, de översta 2,5 procenten, hade fyra gånger den genomsnittliga chansen att utveckla tilltäppta artärer. Det är ungefär lika med risken för tilltäppta artärer orsakade av familjär hyperkolesterolemi, ett tillstånd som kännetecknas av skyhöga kolesterolnivåer och orsakas av en enda kritisk gen. Om läkare oroar sig för det - vilket de gör - varför inte också uppmärksamma den höga delen av genomisk riskpoäng?

Det var det som övertygade mig, säger Kathiresan. Och antalet personer vars genomförutsägelser ger en röd varning kommer också att vara mycket större. Familjär kolesterolemi drabbar endast ungefär en av 250 personer. Genom poäng skulle identifiera ungefär åtta gånger så många människor med hög risk för hjärtsjukdom, tror han.

Vad han ännu inte är säker på, säger Kathiresan, är hur man får den nya riskinformationen i människors händer. Han har funderat på att lansera en app eller sälja den statistiska modellen till ett diagnostikföretag. Alla vill få sina poäng. Alla frågar var produkten finns för hjärtsjukdomar, säger han. Jag säger till dem, vi jobbar på det.

Hjärtsjukdomar är på vissa sätt ett bästa scenario för att använda riskpoäng. Det beror på att du kan ändra din verkliga risk – till exempel genom att gå på en diet eller ta ett kolesterolsänkande statinpiller. Dessutom är sannolikheter redan en stor del av hjärtmedicinen. Khera, som tar på sig en vit rock en gång i veckan för att behandla patienter på Massachusetts General Hospital, använder en kombination av en persons ålder, vikt, kolesterolnivåer och vanor som rökning för att gissa risken för en hjärtinfarkt under de kommande 10 åren. Nu kan genetiska poäng läggas till dessa modeller, vilket gör dem mer exakta.

Genetiska studier blir mer kraftfulla eftersom de involverar fler människor. Här letar en robot på räls bland frusna DNA-prover som donerats av 500 000 brittiska frivilliga som en del av den brittiska biobanken. Storbritanniens biobank

Vad som är kraftfullt med DNA-förutsägelser är att de är mätbara när som helst i livet, till skillnad från de flesta riskfaktorer. Om man ställer upp ett gäng 18-åringar så har ingen av dem högt kolesterol, ingen av dem har diabetes. Det är en nolla i alla kolumner, och du kan inte stratifiera dem efter vem som är mest utsatt, säger Khera. Men med ett test på $100 kan vi få stratifiering minst lika bra som när någon är 50, och för många sjukdomar.

Farlig kunskap

Läkemedelsföretagen har börjat märka. Förra året meddelade Anders Dale, en hjärnforskare vid University of California, San Diego, sin avsikt att marknadsföra en riskkalkylator för Alzheimers sjukdom. Det kommer att gissa om en person kommer att utveckla sjukdomen och i så fall vid vilken ålder.

De service kommer inte att lanseras förrän i sommar, men Dale säger att läkemedelsföretagen omedelbart tog kontakt. Nu hjälper han tre av dem att testa DNA från människor i kliniska prövningar för Alzheimers läkemedel (han avböjde att namnge dem). Trots de miljarder som spenderats på att utveckla sådana läkemedel, har alla försökt hittills floppat. Problemet är att när ingen vet vem som kommer att få sjukdomen är det svårt att veta om ett förebyggande läkemedel fungerar. Om företag kunde testa läkemedlen endast på personer med hög risk för Alzheimers skulle det vara mycket lättare. Det är möjligt att framtida läkemedel kommer att märkas Rekommenderas för de med polygena poäng 90 och högre.

Dale arbetar med kommersiella partners för att lägga sin Alzheimers prediktor online och debitera så lite som $99 för alla som vill använda den. Mer än tio miljoner människor har redan sina DNA-data eftersom de registrerade sig för 23andMe eller Ancestry.com för att undersöka sina släktträd. Dale säger att de kommer att kunna ladda upp data med ett klick och få en rapport. Jag frågade honom varför folk skulle vilja veta i förväg om en sjukdom som för närvarande inte går att behandla. De kanske vill göra upp planer, sa han.

DNA-baserade IQ-tester kommer sannolikt att bli tillgängliga under de kommande åren. Kritiker fruktar att en verkligt fruktansvärd socialpolitik kan bli resultatet.

Andra läkare tror att riskpoäng kommer att ge människor den push de behöver för att tänka hårdare på sitt välbefinnande. Jag älskar idén med polygena riskpoäng eftersom framtiden är hälsa, inte medicin, säger Steven Tucker, en läkare som praktiserar i Singapore. Han gillar att hans patienter använder bärbara enheter och spårare, och riskpoäng kan kombineras med dessa. Någon med hög risk för förmaksflimmer, till exempel, kan bära en smart klocka med en hjärtmonitor inbyggd i den. Mina patienter vill hantera framtiden, säger Tucker. Om du kan definiera det mer exakt är det större chans att du kan göra något åt ​​det.

Ändå är värdet av den nya genomiska framtidsblicken hett omtvistad. Det beror på att poängen inte är individuella säkerheter; de är bara grova sannolikheter som härrör från stora populationer. Av personer som fått höga poäng av Kheras förmaksflimmerprediktor, till exempel, skulle bara en liten minoritet, 7 procent, faktiskt utveckla tillståndet vid 55 års ålder.

Relaterad berättelse

Relaterad berättelse

Denna osäkerhet spelar roll eftersom om människor ges riskpoäng kommer de att basera beslut på dem. I höstas blev Myriad Genetics det första stora diagnostikföretaget att introducera ett polygent risktest på den amerikanska marknaden. Kallas riskScore och mäter 81 varianter för att uppskatta en kvinnas chans att drabbas av bröstcancer. Kvinnor med hög poäng kan genomgå extra mammografi; de med låg risk kan hoppa över dem. Vad ingen ännu vet är om dessa beslut kommer att leda till färre dödsfall i cancer. Att ta reda på det kommer att kräva dyra långtidsstudier som Myriad, som säljer testet, ännu inte har gjort.

En läkare som finner allt detta oroande är Patrick Sullivan vid University of North Carolina, Chapel Hill, där han leder Psychiatric Genomics Consortium. Gruppen har DNA-data från mer än 900 000 personer med bekräftad psykisk sjukdom, inklusive mer än 60 000 med schizofreni. Denna sjukdom är känd för att vara starkt påverkad av gener. Om en enäggstvilling utvecklar schizofreni, till exempel, är det 50 procents chans att den andra också kommer att göra det.

Men Sullivan säger att det skulle vara hänsynslöst att berätta för till synes friska människor om deras DNA-poäng för schizofreni är hög eller låg. Tänk bara på de tvillingarna, säger han: de har samma DNA och samma poäng, men det är till och med oddsen att en schizofreniförutsägelse skulle vara fel. Att ge en så felaktig prognos till någon är en hemsk idé, säger Sullivan. Vad du vill att den ska göra är att skilja vem som har det och vem som inte har det, och vi är inte där än.

Ett DNA IQ-test

Förutom att förutsäga sjukdomar kan genetiker bygga modeller för att förutsäga alla mänskliga egenskaper som kan mätas, inklusive beteenden. Är denna person ämnad för ett liv av brott och återfall? Kommer den att vara neurotisk, deprimerad eller smartare än genomsnittet?

Poängtekniken, säger forskare, kommer snart att kasta obehagligt ljus över sådana frågor. I januari hävdade två ledande psykologer att DNA IQ-tester direkt till konsumenter snart kommer att bli rutinmässigt tillgängliga och kommer att förutsäga barns förmåga att lära sig, resonera och lösa problem. De tror att föräldrar kommer att testa småbarn och använda resultaten för att göra skolplaner.

För vissa låter det som en utomordentligt dålig idé att använda dimmiga genetiska horoskop för att avgöra vem som går på college och vem som hamnar på handelsskola. På sin blogg Gloomy Prospect säger Eric Turkheimer, en framstående psykolog vid University of Virginia, att faran är att poängen kommer att övertolkas för att rekommendera några verkligt fruktansvärda sociala riktlinjer. Det, tror han, skulle vara den värsta möjliga typen av biologiskt deterministisk diskriminering. För Turkheimer är polygena poäng mindre än vad man kan se och ungefär lika rättvist som att förutsäga din IQ från en kusin du inte har träffat.

Sådana åsikter stoppar inte den snabba takten i genetisk utforskning. Fram till förra året hade ingen genvariant någonsin kopplats direkt till IQ-testresultat. Sedan dess har studier som involverar mer än 300 000 människors DNA kopplat 206 varianter till intelligens. Det betyder att genetiska poäng nu kan stå för 10 procent av en persons prestation på ett IQ-test. Det kan nå 25 procent inom några år, eftersom mer data ackumuleras. Ett amerikanskt företag, Genomic Prediction, säger till och med att de vill testa IVF-embryon för intelligens, så att föräldrar kan kassera de som förväntas vara mentalt olämpliga.

Dystopi, tvivelaktig medicin, eller ett genombrott inom prevention? Genomisk förutsägelse kan mycket väl vara alla tre. Vad som är tydligt är att, med de data som behövs för att skapa prediktorer som blir fritt tillgängliga online, kommer 2018 att bli ett år för DNA-spådomar.

Dölj