211service.com
Problemlösaren
Cancer. Diabetes. Leversjukdom. Om det finns en bioingenjörsutmaning är Robert Langer, ScD '74, redo att ta sig an den. 21 april 2015
När Robert Langer doktorerade i kemiteknik 1974 fick han ett 20-tal anbud från olje- och kemiföretag, varav fyra från Exxon. Många av hans kamrater gick till jobbet i branschen, men när han konfronterades med möjligheten till ett yrkesliv ägnat åt att öka oljeutbytet med en bråkdel av en procent per år, vek han sig. Jag vill inte förolämpa de företagen, säger han, men jag hoppades få en större inverkan på människors liv. Efter ett utdraget jobbsökande tackade han ja till en lågavlönad postdoktorandtjänst vid Children's Hospital Boston, i laboratoriet för den berömda kirurgen och medicinska forskaren Judah Folkman.
Jag var den enda ingenjören på hela orten, säger han. Vart jag än vände mig såg jag medicinska problem som jag kunde använda teknik för att lösa. Det arbetet utvecklades till livslånga samarbeten och lade grunden för nya metoder för att leverera läkemedel som behandlar cancer, diabetes, leversjukdomar och många andra tillstånd. Det var det avgörande ögonblicket i min karriär, säger Langer, som nu övervakar ett av MIT:s största laboratorier, med mer än 150 kemister, biologer, läkare, ingenjörer och blivande entreprenörer – plus ytterligare 30 till 50 UROP-studenter varje termin. David H. Koch Institute Professor vid MIT, han har mer än 1 000 patent utfärdade eller under behandling över hela världen, har licensierat eller underlicensierat teknik till över 300 företag och har hjälpt till att grunda mer än två dussin teknikstartuper.
För hans kollegor är effekten av Langers arbete tydlig. För mig är Bob vår tids största kemiingenjör, säger Mark Davis, professor i kemiteknik vid Caltech. Det råder ingen tvekan om att på grund av Bob spelar kemiteknik nu en viktig roll inom medicinen.
En medicinsk ingenjör
Lite i Langers tidiga liv skulle ha förutspått denna stjärnstatus. Han föddes i Albany, New York, där hans far ägde en spritbutik. Han spelade basket och baseboll och lekte med en kemiuppsättning i föräldrarnas källare, fick lösningarna att ändra färg och producerade gummi. Jag var en ganska vanlig unge, säger han. Jag hade svårt att sitta still i skolan. Men han gillade matematik och naturvetenskap och fortsatte med att studera kemiteknik vid Cornell och sedan, på forskarnivå, vid MIT. Från 1971 till 1972, medan han fortsatte sin doktorsexamen, arbetade han också på en alternativ skola för tonåringar i riskzonen, kallad Gruppskolan. Jag var mycket mer exalterad över skolan än vad jag var över min doktorandforskning, erkänner han och tillägger att han alltid har älskat att undervisa för den direkta effekt det kan ha på elevernas framtid.
Robert Langer, en pionjär inom riktad läkemedelsleverans, har vunnit mer än 220 stora priser, inklusive 2015 års Queen Elizabeth-pris för teknik.
När Langer anlände till barnsjukhuset försökte Folkman isolera föreningar som skulle hindra tillväxten av blodkärl, vilket är känt som angiogenes. Tanken var att sådana föreningar skulle kunna motverka tumörer, som kräver en stor blodtillförsel för att växa. Den första utmaningen var dock att identifiera angiogeneshämmare. Folkman trodde att de kunde hittas i brosk, som inte innehåller blodkärl. Men experiment med kaninbrosk, från ett litet antal djur i labbet, hade inte producerat tillräckligt med material för testning.
Så det föll på Langer, den nya ingenjören, att hjälpa till att ta reda på vilka ämnen som skulle fungera och sedan skala upp. Han hittade en köttförpackningsanläggning i södra Boston dit lokala slakterier skickade koben, och han lyckades skaffa stora mängder genom att besöka tre gånger i veckan. Efter att ha kört tillbaka benen till barnsjukhuset separerade han brosket och renade ett hundratal föreningar från det. Ändå var det inte lätt att avgöra om någon av dem skulle ha potential som cancerläkemedel. Laboratoriemedlemmar hoppades kunna testa dem mot tumörer i kaninernas ögon, där blodkärlsutvecklingen lätt skulle vara uppenbar. Men de fastnade för exakt hur de skulle leverera molekylerna. Langers prestation var att utveckla biokompatibla polymerer som säkert kunde implanteras i djuren och som gradvis skulle frigöra de önskade föreningarna. Detta skulle göra det möjligt för forskarna att bedöma deras inverkan på tumörceller över tid.
På den tiden tvivlade de flesta kemister på att relativt stora molekyler som proteiner skulle röra sig genom fasta polymerer, oavsett deras sammansättning. De tyckte att det var som att be folk gå genom väggar, säger Langer. Men han gjorde det möjligt genom att skapa polymerer med små sammankopplade porer. När drogen tog sin slingrande, slingrande väg genom dessa porer till ytan, kunde han kontrollera hastigheten med vilken den släpptes ut. Detta lät Langer och hans kollegor testa de varaktiga effekterna av potentiella angiogeneshämmare på tillväxten av blodkärl runt tumörer. Idag finns många angiogeneshämmare på marknaden, inklusive Avastin, Nexavar och Votrient – och de bekämpar cancer genom att hindra tillväxten av blodkärl, precis som Folkman förutspådde.
Att tänka om läkemedelsleverans
1984 undrade en neurokirurg vid namn Henry Brem, som också hade arbetat i Folkmans labb, över att behandla hjärncancer med direkt, lokal frisättning av medicin. Jag trodde att anledningen till att kemoterapi misslyckades kanske var att den inte levererades ordentligt till hjärnan, säger Brem. Han frågade Langer, som anslöt sig till MIT 1978 som biträdande professor, om hans framsteg när det gäller kontrollerad frisättning av stora molekyler som angiogeneshämmare. De två började samarbeta om ett nytt system: en polymerwafer som kunde laddas med droger och implanteras i hjärnan nära tumörer. Den viktigaste utmaningen, säger Langer, var att de inte ville att den här rån bara skulle bli svampig och falla sönder; snarare ville de att det skulle lösas upp stadigt som en tvål och släppa sin terapeutiska nyttolast över tiden. Produkten som Langer och Brems arbete gav upphov till godkändes av Food and Drug Administration 1996 och har använts flitigt som ett komplement till hjärnkirurgi för patienter med glioblastom, en dödlig form av hjärncancer. Historiskt sett handlade neurokirurgi om att ta bort saker från kroppen, säger Brem, som nu är chef för neurokirurgi vid Johns Hopkins University School of Medicine. Men Bob har tillåtit oss att ändra paradigmet, så att vi också implanterar nyttiga saker.
President Obama bytte e-post om stamcellslinjer med Langer 2006; 2013 gav han honom den nationella medaljen för teknik och innovation.
I början av 1990-talet blev Langer intresserad av tillverkningstekniker för mikrochips som används inom elektronik. Han trodde att dessa metoder också kunde användas för att göra implanterbara enheter som kunde frigöra droger. (Han skämtar om att han såg ett TV-program om mikroelektronik och trodde, som alltid, att allt nytt och intressant borde ha relevans för läkemedelsleverans.) Arbetar med doktoranden John Santini, PhD '99 (nu VD för ApoGen Biotechnologies), och Michael Cima, professor i materialvetenskap och teknik, utvecklade Langer ett mikrochip med små brunnar som kunde fyllas med ett läkemedel och sedan förseglas med ett tunt metalllock. När enheten väl implanterats i kroppen, kunde locket tas bort med fjärrkontroll, så att allt som fanns inuti kunde släppas. 1999 grundade Langer och Cima MicroCHIPS (nu kallat Microchips Biotech) för att utveckla tekniken.
2012 gjorde de publiceras resultaten av en liten klinisk prövning där de implanterade mikrochips laddade med ett hormon som kallas paratyreoideahormon (PTH) hos patienter med osteoporos. Under en period av fyra månader använde de fjärrkontroll för att frigöra hormonet från mikrochipsen i dagliga pulser. Langer och Cima fann att enheten fungerade lika bra som dagliga injektioner vid behandling av osteoporos, verkade inte orsaka inflammation (ett potentiellt problem med någon implanterad enhet) och var lättare att administrera än självinjicerade läkemedel - och därför mer sannolikt att administreras alls. De arbetar nu med en längre rättegång.
Den potentiella användningen av implanterade elektroniska enheter för att leverera terapi är nästan ofattbart omfattande. Vi skapar dessa kärnteknologier, och jag vet ärligt talat inte alla saker de kan visa sig vara användbara för, säger Langer, som utsågs till institutsprofessor – MIT:s högsta utmärkelse – 2005. Brem säger att han en dag kan tänka sig att använda mikrochips för patienter med hjärncancer. I ett scenario kan patienterna få enheter laddade med kemoterapi under sin första operation. Sedan på vägen, om cancern återkom, kunde läkemedlet släppas ut i hjärnan med fjärrkontroll. Detta skulle möjliggöra direkt, lokal behandling utan att kräva ytterligare en invasiv procedur, säger Brem. Bill och Melinda Gates Foundation har också kontaktat Langer om att skapa mikrochipenheter för att frigöra hormonella preventivmedel. Dessa chips skulle finnas kvar i kvinnors kroppar i 16 eller 17 år men kunde slås på och av trådlöst. Hittills, säger Langer, har hans team skapat prototyper men har ännu inte påbörjat mänskliga försök. Långverkande former av preventivmedel, inklusive versioner som implanteras under huden, används redan. Men nuvarande produkter kan inte slås på och av när de är inne i kroppen - och medan vissa spiraler kan fungera i upp till 12 år, håller ingen av de implanterade produkterna mer än några år.
Naturligtvis är utsikterna att implantera en koncentrerad, 17-årig förråd av hormoner eller andra droger i en persons kropp inte utan risker. Läkare kan vara försiktiga med att använda enheten och tror att om något traumatiskt händer som en bilolycka eller att bli påkörd av en buss, kan det bli en massiv utsläpp av substansen, säger Dennis Ausiello, chef för Center for Assessment Technology and Continuous Health vid Massachusetts General Hospital, som har arbetat tillsammans med Langer i flera vetenskapliga rådgivande styrelser. Men systemet är designat för att frigöra föreningar endast som svar på en elektrisk signal och Cima noterar att dess kondensator bara lagrar tillräckligt med energi för att öppna en enda reservoar. Den påverkan som krävs för att fysiskt öppna alla reservoarer skulle vara tillräckligt stor för att orsaka massivt trauma, säger han. Jag tror inte att ditt problem är drogen vid den tidpunkten.
Ett nanotekniskt tillvägagångssätt
I Langers labb idag arbetar studenter och forskare med ännu en form av läkemedelsleverans, den här som involverar nanopartiklar. Mot en vägg virvlar flera glänsande blandare ihop flytande polymerer och lösta läkemedel. När dessa material snurrar interagerar de som olja och vinäger som skakas ihop i salladsdressing, vilket skapar en emulsion: små droppar av polymer bildas spontant, ett läkemedel fångat inuti var och en. Tvärs över gången använder en annan forskare en annan teknik, och arbetar med mikrofluidchip gjorda av etsad plast. Var och en har flera kanaler, med inlopp på ena sidan och ett utlopp på den andra. Med hjälp av en pipett lägger forskaren ett vattenhaltigt läkemedel till ett inlopp och lipider till ett annat. När dessa ämnen rör sig längs kanalen, får åsar och stötar på dess botten att de blandas på ett sådant sätt att lipiden bildar droppar som kapslar in läkemedlet. I båda dessa tillvägagångssätt är målet att producera nanopartiklar som kan skydda terapeutiska föreningar som immunsystemet annars skulle attackera. (Langer och andra har visat att partiklar som innehåller vissa kemikalier, såsom polyetylenglykol, har denna skyddande effekt.) Att modifiera ytkemin hos nanopartiklarna med specifika proteiner eller andra molekyler hjälper till att styra dem till den plats där de behövs.
Tvärsnitt av Langers polymer med kontrollerad frisättning utan läkemedel (överst), laddad med ett testläkemedel (mitten), och ett år senare, när läkemedlet har släppts.
Langers team har arbetat i många år med en rad nano-inkapslingsprojekt. I ett fokuserade de på nukleinsyror som kallas små störande RNA, eller siRNA, som kan stoppa specifika proteiner från att produceras genom att förhindra översättning av budbärar-RNA. Tillvägagångssättet, som kallas RNA-interferens, tros ha stor potential inom medicin, men de små RNA-molekylerna måste först ta sig förbi immunsystemet. Langers team kom på hur man skyddar dem i små, lipidbaserade sfärer som kunde undvika en immunattack. Idag testar företaget Alnylam (för vilket Langer har fungerat som vetenskaplig rådgivare sedan grundandet 2002) tekniken i sent skede av kliniska prövningar. Man utreder bland annat om en relaterad teknologi som levererar siRNA-molekyler till levern kan behandla en form av ärftlig leversjukdom.
I ett annat projekt designade Langer och Omid Farokhzad, nu vid Harvard Medical School, nanopartiklar vars storlek, form och ytmolekyler gjorde det möjligt för dem att rikta in sig på speciella vävnader och celler med större precision än vad som tidigare varit möjligt – medan de fortfarande flög under immunsystemets radar . 2007 grundade Langer och Farokhzad tillsammans företaget Bind Therapeutics, som för närvarande driver mänskliga försök som testar hur nanopartiklarna levererar kemoterapeutiska läkemedel till tumörer.
Bortom cancer
Langers labb upptar mer än en halv våning i den sju våningar höga byggnaden som inrymmer MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research. Men den lilla armén av forskare som arbetar för honom – Langer tror att det kan vara det största biotekniska labbet i akademin – begränsar sig inte till att bara tänka på cancer, och Langer är snabb med att betona den bredare relevansen av gruppens arbete. Jag har varit en teknikskapare, snarare än att tänka på en specifik sjukdom, säger han. Just nu, till exempel, arbetar hans labb med flera projekt relaterade till diabetes. Forskare har länge försökt transplantera insulinproducerande pankreasceller till patienter med typ 1-diabetes, som förstör kroppens egna insulinproducerande celler. Historiskt har dock immunsystemet attackerat de nya cellerna, vilket snabbt minskat deras nytta. Även om idén att kapsla in transplanterade celler för att skydda dem inte är ny, har den visat sig utmanande i praktiken. Med stöd från JDRF (tidigare kallad Juvenile Diabetes Research Foundation) har Langer och MIT kemiteknikprofessor Daniel Anderson utvecklat nya och modifierade material som kan vara bättre på att motverka en immunattack. Vi har inte publicerat så mycket om det än, säger Langer, men det kommer snart tidningar.
På andra ställen i hans vidsträckta laboratorium hjälper en stor robot till att skapa nya polymerer av komponenter som forskare blandar och matchar. I ett annat rum arbetar en stor grupp forskare med stamceller. I forskning som övervakas av Langer och Jeff Karp, en fakultetsmedlem i Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program, hoppas de kunna skapa nya substrat för odling av stamceller, undersöka hur ytorna på dessa substrat påverkar cellernas beteende och utvecklas bättre sätt att utöka stamcellspopulationer - särskilt med intestinala stamceller, som Langer säger att forskare kan använda för att testa potentiella läkemedel, bland andra applikationer. Fråga någon av forskarna som rusar från rum till rum eller bänk till bänk vilka sjukdomar deras projekt kan hjälpa till att ta itu med, och svaren sträcker sig från cancer till diabetes till hjärtsjukdomar till alla ovanstående. Langer har till och med angripit vardagsproblem som burrigt hår (han är en av grundarna av Living Proof, som tillför högteknologi till skönhetsprodukter) och utvecklat en beläggning för knappbatterier som förhindrar dem från att läcka och orsaka brännskador om de av misstag intas.
Ta itu med stora problem
Langers meritlista (en version av hans CV är på 96 sidor, med enstaka avstånd) och stora rykte inspirerar säkerligen legionerna av postdoktorer, studenter och andra forskare som drar till honom från hela världen. Som medlem av National Academy of Sciences och National Academy of Engineering har han skrivit mer än 1 300 artiklar och vunnit en mängd priser, inklusive National Medal of Science, National Medal of Technology and Innovation och Charles Stark Draper Award , länge ansett som motsvarigheten till Nobelpriset för ingenjörer. I februari lade han till Queen Elizabeth-priset för teknik, värt en miljon pund. Polaris Venture Partners uppskattar att forskning från hans labb har påverkat mer än två miljarder människor.
Samtidigt är han berömd tillgänglig och svarar – ofta på några minuter – på e-post från studenter, kollegor och reportrar. Efter att ha undervisat i ett flertal kurser i teknik och bioteknik (inklusive Integrated Chemical Engineering, mer känd som 10.361, som han undervisade i 23 år), gästföreläser han nu två till fem gånger i veckan i andra professorers klasser – och fortsätter att leda ett seminarium kallas Biomedical Applications of Chemical Engineering. Och han är mycket stolt över sina elever, av vilka många har gått vidare till gynnsamma karriärer inom industrin och den akademiska världen. Jag har fortfarande inte räknat ut hur hans hjärna fungerar, men han har en anmärkningsvärd förmåga att veta vad alla gör, säger postdoc Mark Tibbitt. Han kommer att passera dig i hallen och ställa en specifik fråga om vad som händer i ditt arbete eller liv. Det är anmärkningsvärt för ett så stort labb.
Langers inställning, tillägger Tibbitt, är att med massor av resurser och en stor grupp människor från en mängd olika bakgrunder, är hans labb i stånd att säga Låt oss hitta de stora problemen och ta itu med dem. Nyckeln är att ge dessa människor friheten att utforska. I fallet med Tibbitt och andra postdoc Eric Appel, ledde den friheten till att de utvecklade en självläkande hydrogel som består av nanopartiklar (utvecklade i Langer-labbet) som kan laddas med läkemedel för kontrollerad frisättning; eftersom den återhämtar sig från fysisk stress kan gelen injiceras i olika delar av kroppen, vilket ger en lokal reservoar från vilken läkemedel kan frigöras på ett kontrollerat sätt. De söker ansökningar för patienter med makuladegeneration (som nu förlitar sig på frekventa injektioner) och de som har haft hjärtinfarkt och kan dra nytta av fördröjd frisättning av läkemedel nära den drabbade hjärtmuskeln.
Med så många krav på sin tid, säger Langer, prioriterar han arbete som han tror kommer att leda till direkta hälsofördelar. Han är både visionär och obevekligt praktisk. Det finns alltid en period med ny teknik där de springer runt och letar efter ett problem att användas för, säger Cima. Langer, säger han, är begåvad på att koppla teknologier till verkliga medicinska behov.
På 1980-talet kontaktade en nära vän från Folkmans laboratorium, kirurgen Joseph Jay Vacanti, Langer för att försöka skapa konstgjorda lever för patienter i akut behov av transplantationer. Tillsammans med Linda Griffith, nu professor i biologisk teknik vid MIT, fortsatte de med att skapa biologiskt nedbrytbara polymerer som kunde ympas med levande celler för att odla ny vävnad. Deras arbete hjälpte till att grunda området för vävnadsteknik, vilket har lett till en rad medicinska tillämpningar, inklusive konstgjord hud för brännskadade och patienter med diabetiska sår (men fortfarande inga fullfjädrade lever).
Många områden har jag kommit in på för att den här vännen eller postdoktorn eller företaget var intresserad, säger Langer. När han svarar på människor med ett särskilt medicinskt problem i åtanke, säger hans neurokirurgkollega Brem, kommer han på lösningar som ingen annan har tänkt på. Och, tillägger han, de fungerar.