Potentiell behandling för Downs syndrom

Läkemedel som ökar den kemiska budbäraren noradrenalin i hjärnan har visat sig lindra kognitiva problem hos möss konstruerade för att spegla Downs syndrom. Resultaten, publicerade idag i tidskriften Vetenskap translationell medicin , föreslå ett nytt tillvägagångssätt för att behandla sjukdomen. Flera befintliga läkemedel kan förstärka kemikalien eller efterlikna dess effekter, men ingen har ännu testats på patienter med Downs syndrom.

Kemisk budbärare: Personer med Downs syndrom har en duplicering av kromosom 21. Läkemedel som ökar den kemiska budbäraren noradrenalin kan lindra några av de kognitiva problem som härrör från denna abnormitet.

Forskningen speglar också en växande förståelse för de hjärnsystem som ligger till grund för kognitiva problem hos personer med Downs syndrom, och bättre metoder för att utveckla potentiella behandlingar.

Downs syndrom, som drabbar 5 000 spädbarn i USA varje år, är resultatet av en duplicering av ett segment av kromosom 21. Personer med sjukdomen har lägre kognitiva förmågor än normalt och nästan alla utvecklar tecken på Alzheimers sjukdom vid medelåldern. Även om det för närvarande inte finns några behandlingar för de kognitiva underskotten av Downs syndrom, har nyligen genomförd forskning i djurmodeller av sjukdomen grävt fram en handfull kandidater.

Detta är ett av flera potentiella tillvägagångssätt som identifierats under de senaste åren som tyder på att små molekyler, eller till och med godkända läkemedel, kan användas för att ha en positiv inverkan på kognitiv funktion vid Downs syndrom, säger Roger Reeves , en forskare vid Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore, som inte var involverad i den nya studien.

Kärnan i denna forskning är en mössstam med en duplicering av ett segment av kromosom 16 som efterliknar genetiken hos den mänskliga sjukdomen – regionen innehåller mer än 100 gener analoga med de som påverkas av dupliceringen av mänsklig kromosom 21, och djur visar några av samma hjärnavvikelser. Till exempel har mössen stora brister i hippocampus, ett område i hjärnan som är avgörande för inlärning och minne. Dessa aspekter är också försämrade hos människor med Downs syndrom.

De nya fynden hjälper till att identifiera neurologiska försämringar orsakade av Downs syndrom och visar att läkemedelsbehandlingar kan hjälpa till att lindra effekterna av dessa försämringar. Enligt forskningen har djuren tecken på allvarlig degeneration i en del av hjärnan som kallas locus coeruleus, som levererar den kemiska budbäraren noradrenalin till hippocampus. Noradrenalin tros hjälpa hippocampus att integrera olika information, såsom navigering och sensorisk input, säger Ahmad Salehi , en forskare vid Stanford och huvudförfattare på tidningen.

De modifierade mössen har problem med minnesuppgifter som kräver denna typ av integration. Till exempel lärde forskarna både normala och konstruerade möss att frukta en viss ton genom att para ihop den med en elektrisk stöt. Båda mössen frös när de hörde tonen men vanliga möss frös också när de placerades i lådan som de lärde sig att associera med tonen och chocken, ett fenomen som kallas kontextuell inlärning. Muterade möss misslyckades med detta test, och barn med Downs syndrom har ett liknande underskott, säger Salehi. Om du ber ett barn [med Downs syndrom] att gå in i ett rum från en dörr och hitta en leksak, baserad på en cue-liknande färg, kan de hitta den, säger han. Men om du byter dörr de går in och inte ger dem en pekpinne, tar det mycket längre tid för dem att hitta leksaken.

Salehi och medarbetare fann att dessa problem kunde vändas hos möss genom att ge dem ett läkemedel, l-treo-dihydroxyphenylserine (l-DOPS), som omvandlas till noradrenalin i hjärnan. Inom några timmar fanns det ingen skillnad [i prestanda] mellan normala och [genmanipulerade] möss efter behandlingen, säger Salehi. Effekterna avtog när noradrenalinnivåerna sjönk.

Ett andra läkemedel, xamoterol, som aktiverar en specifik undergrupp av noradrenalinreceptorer, hade samma effekt. Men xamoterol har oönskade biverkningar - det är ett hjärtstimulerande medel som för närvarande används för att behandla hjärtsvikt, vilket gör det till en osannolik kandidat för ett läkemedel mot Downs syndrom.

L-DOPS utvecklades ursprungligen i Japan som en potentiell terapi för Parkinsons sjukdom. Det säljs redan i Asien för behandling av ortostatisk hypotoni och testas för närvarande i kliniska prövningar i USA för ortostatisk hypotoni, fibromyalgi och ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Läkemedel som ökar noradrenalinaktiviteten genom att blockera dess återupptag finns också tillgängliga, inklusive atomoxetin (Strattera), som är godkänt för behandling av ADHD. Salehi planerar nu att testa den drogen på möss.

Noradrenalinläkemedel är inte de första som visar lovande för att behandla de kognitiva problemen med Downs syndrom. Till exempel, memantin, ett läkemedel som för närvarande används för att behandla Alzheimers sjukdom, förbättrar också den kognitiva funktionen i djurmodeller av Downs syndrom. En klinisk prövning av läkemedlet på personer med sjukdomen pågår för närvarande. Små studier av ett andra läkemedel mot Alzheimers, donepezil (Aricept), har visat blandade resultat hos personer med Downs syndrom.

Downs syndrom är en mycket komplex genetisk störning, säger Frances Wiseman, en forskare vid University College London som skrev en kommentar som åtföljde artikeln. Därför är det troligt att en kombination av terapier kommer att behövas för att behandla olika aspekter av inlärning och minne.

Experter säger att det kommer att vara en utmaning att genomföra stora kliniska prövningar av dessa läkemedel – forskare måste utveckla tillförlitliga sätt att mäta förbättringar av de typer av inlärning och minne som är mest påverkade av sjukdomen, och sedan rekrytera tillräckligt många människor från den relativt lilla Downs syndrompopulationen för att ge den statistiska kraften att upptäcka en förbättring. Salehi varnar föräldrar för att prova dessa läkemedel innan de har testats i stora, placebokontrollerade kliniska prövningar. Bara för att ett läkemedel fungerar på möss garanterar inte samma effekter på människor, säger han.

Forskare tillskriver de senaste framstegen till en växande förståelse för mekanismerna bakom sjukdomen. Förmågan att studera neurofysiologi i djurhjärnan blir åtminstone mycket mer sofistikerad, säger Charles Epstein , en läkare och forskare vid University of California, San Francisco. Epstein säger att det har skett stora förbättringar i forskarnas förmåga att titta på specifika system och hur de fungerar och vad som kan vara fördelaktigt i dessa system.

De nya fynden kan också vara relevanta för Alzheimers sjukdom. Patienter med Alzheimers uppvisar också skador i locus coeruleus, och praktiskt taget alla med Downs syndrom utvecklar de plack och tovor i hjärnan som kännetecknar Alzheimers. Hittills har få människor studerat effekterna av läkemedel som l-DOPS på Alzheimers patienter, säger Paul Aisen , en läkare och vetenskapsman vid University of California, San Diego, chef för Alzheimers Disease Cooperative Study och en av författarna till den aktuella studien. Denna studie tyder på att vi måste utforska denna strategi ytterligare.

Dölj