Personalized Medicines Bitter Pill

Om det inte vore för den stora variationen mellan individer, konstaterade 1800-talsläkaren William Osler, kunde medicin lika gärna vara en vetenskap och inte en konst. Det kommer alltid att finnas utrymme för konst inom medicinen, men tillkomsten av diagnos och behandling baserad på molekylär kunskap om sjukdomar flyttar ekvationen avgjort mot vetenskap. Nästan från det ögonblick som Human Genome Project slutförde sitt utkast till sekvens år 2000, har den intima genetiska kunskap som det gav åtföljts av löften om en kraftfull, anpassad form av medicin. Visionärer talar om människor som bär hela sina genetiska sekvenser på personliga CD-skivor, om medicin konstfullt skräddarsydd för individuella anatomier och om diagnostiska tester som förutsäger vem som sannolikt kommer att svara på en viss medicin, vem som sannolikt kommer att reagera dåligt och vem som sannolikt inte kommer att dra nytta av det. alls.

Beväpnade med detaljer om individuell variation kunde biologer analysera patienter i undergrupper och förutsäga vilka som sannolikt har en aggressiv eller trög form av en sjukdom och vilken som skulle svara på ett läkemedel snarare än ett annat. Allen D. Roses från GlaxoSmithKline och Duke University School of Medicine har förutspått att detta tillvägagångssätt, som kallas farmakogenetik, kommer att förändra medicinens praxis och ekonomi, och populärmedia har tagit upp och förstärkt det budskapet. År 2001 Arbetsvecka hyllade personlig medicin som en idé som har fångat biotechfuturisters fantasi, och Newsweek föreslog att om farmakogenetiken fungerar, kan dagarna med en-storlek-passar-alla-terapi gå vägen för blödning av blodiglar.

Den här historien var en del av vårt februarinummer 2003

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Men bakom dessa extravagant rosenröda och något önskvärda förutsägelser döljer sig viktiga vetenskapliga, ekonomiska och samhälleliga frågor, som börjar med en om genomförbarhet. David Altshuler, chef för Medical and Population Genetics-programmet vid MIT:s Whitehead Institute och en endokrinolog vid Massachusetts General Hospital, påpekar att personlig medicin förblir en modell, en hypotes om hur medicinsk vård kommer att utvecklas. Genomet kommer att stärka alla möjliga saker, men det kommer inte att hända på 20 år, säger han. Längs vägen kommer personanpassad medicin sannolikt att ta upp ett antal taggiga frågor: den främsta bland dem är paradoxen att ju mer personlig medicin, desto mindre intressant är verksamheten. Som många observatörer har påpekat har stora läkemedelsföretag blivit beroende av storsäljande läkemedel. Att inrikta sig på en mindre undergrupp av en patientpopulation fokuserar per definition på en mindre marknad.

Teoretiskt sett är en ekonomisk fördel med personlig medicin att kliniska prövningar kan genomföras mer effektivt och med större chans att lyckas när forskare så specifikt kan välja ut patienter för testning. Men hur liten måste kakan av potentiella patienter krympa innan den upphör att vara ekonomiskt lönsam? Dessutom är personlig medicin inte utan sociala konsekvenser. En teknik som identifierar vem som kommer att dra nytta av en ny behandling identifierar automatiskt vem vana nytta också.

Forskare, riskkapitalister och ekonomer har gnagt på dessa frågor och undrat hur området personlig medicin faktiskt kommer att utvecklas. Trots den övertygande vetenskapen finner vissa investerare att ekonomin fortfarande lämnar mycket att önska - åtminstone på kort sikt. En riskkapitalist som begärde anonymitetsanteckningar, Visionen med personlig medicin är att du ska gå till din läkarmottagning, bli stickad i fingret, ge en droppe blod och den kommer att läggas i en maskin precis där på kontoret- som kommer att berätta vilken drog som kommer att fungera för dig. Men vi har inte sett särskilt många företag som har en hållbar affärsmodell inom detta område.

Utsikten från labbet är annorlunda. De behandlingar vi för närvarande använder för att behandla de flesta patienter är grovt ineffektiva. Vid typ 2-diabetes svarar många människor inte, säger Altshuler. Om det vore sant att du kunde identifiera fem till 10 procent av marknaden, identifiera och behandla dem på ett kontrollerat och fulländat sätt, tror jag att det skulle vara en underbar sak, och jag tror att du skulle kunna tjäna pengar på det också.

Guppig väg

Med tanke på osäkerheterna kan de som börjar på vägen med personlig medicin mycket väl lära sig av Genentech, South San Francisco, CA, bioteknikpionjär och dess erfarenhet av att skapa ett cancerläkemedel som heter Herceptin. Få människor skapade kopplingen vid den tiden, men Herceptins utveckling - från upptäckten av en ytmarkör på bröstcancerceller 1982 till US Food and Drug Administrations godkännande av ett läkemedel som riktade sig till den markören i september 1998 - är en användbar studie av ekonomiska risker, kliniska problem, sociala konsekvenser och rika belöningar av personlig medicin.

Det avgörande kännetecknet för varje form av personlig medicin är dess biomarkör, ett slags biologiskt fingeravtryck som särskiljer en delmängd av patientpopulationen. Herceptin är baserat på ett markörprotein som sitter på ytan av maligna celler. Kallas neu när den först upptäcktes av Robert Weinbergs grupp vid MIT 1982 och mer populärt känd som Her-2 efter dess oberoende isolering 1985 av Genentech-forskaren Axel Ullrich, lyssnar molekylen efter signaler som talar om för en cell att växa och föröka sig. Ett stort antal av dessa receptormolekyler visar sig finnas i vissa aggressiva bröstcancerformer eftersom genen för receptorn är överuttryckt.

Redan 1987 hade det blivit klart att endast 25 till 30 procent av kvinnorna med bröstcancer överuttryckte Her-2-genen och kunde ha nytta av ett läkemedel som blockerade tillväxtsignalen. Men 1990 hade forskare vid Genentech utvecklat ett läkemedel som skulle blockera Her-2-proteinet och teoretiskt blockera tillväxtsignaler till en cancercell. Vi tänkte inte riktigt på det i termer av individualiserad medicin då, säger Debu Tripathy, en onkolog vid University of Texas Southwestern Medical Center som deltog i de tidiga testerna av läkemedlet vid University of California, San Francisco.

Splintergrupper

Herceptin-fodralet erbjuder mångfaldiga lektioner för personlig medicin. Men den kanske mest kritiska av de lärdomarna rör det som kan kallas diagnostikens sociologi. Trots all sin kraft att hjälpa läkare att målinrikta behandlingen, kan precisionen av molekylär genetik lätt generera en rest av medicinsk frustration. Vad säger du till någon som inte är kvalificerad för drogen? frågar National Breast Cancer Coalitions Platner. I den meningen kan utvecklare av personlig medicin oavsiktligt göra sig av med undergrupper av patienter. Och eftersom dess förmåga att fraktionera ökar, kan personlig medicin få den oavsiktliga effekten att skapa många delar av grupper som är för små för att motivera ekonomin med ytterligare läkemedelsutveckling. En patientförespråkare säger: Nackdelen är: Vad sägs om något som är väldigt effektivt, men bara för en procent av patientpopulationen? Kommer det att utvecklas?

Forskare vid National Human Genome Research Institute är utomordentligt medvetna om möjligheten av sådana problem. Regeringens roll är att arbeta med de fragment av patientpopulationer som läkemedel inte kommer att ta upp, säger en statlig forskare som har deltagit i utvecklingen av institutets femårsplan. Dessa diskussioner är fortfarande tidiga, men det är redan ett problem, och det är en verklig fråga.

En annan sidofråga med personlig medicin är noggrannheten hos de diagnostiska testerna. Återigen erbjuder Herceptin-exemplet en försiktighetsläxa. Det första testet som utvecklades för att mäta en kvinnas Her-2-status identifierar vanligtvis 10 till 20 procent av patienterna felaktigt, säger Tripathy. Diagnostiken var med andra ord knappast definitiv, och både falskt positiva och falskt negativa orsakade mycket frustration bland bröstcancerpatienter. Förra augusti godkände FDA användningen av ett förbättrat genbaserat test för att avgöra vilka patienter som kvalificerar sig för Herceptin. Det nya testet är nog lite mer exakt, säger Tripathy. Men i det ingenmansland mellan statistik och mänskliga känslor kan många patienters liv krampas av felaktiga diagnoser. Jag kan förutse att det händer med många droger, där diagnostiken inte ger ett enkelt ja-eller-nej-svar, säger Platner.

Löfte och fara

Berättelsen om Herceptin erbjuder en uppmuntrande epilog om utvecklingen av läkemedel på små marknader. Den årliga försäljningen av läkemedlet började blygsamt på 188 miljoner dollar 1999. Men försäljningen har stigit stadigt till cirka 346 miljoner dollar 2001, och Genentech har skickligt marknadsfört läkemedlet och utökat dess möjliga användningsområden. Ursprungligen godkänd för patienter med Her-2-markören som hade utvecklat metastaserande bröstcancer och som inte svarat på alla andra former av kemoterapi, testas Herceptin som kompletterande behandling efter operation för bröstcancer och i fall av äggstockscancer och lungcancer där Her-2 är överuttryckt.

Rituxan, ett läkemedel mot cancer som utvecklats av IDEC Pharmaceuticals och marknadsförs av Genentech, har följt ett liknande mönster. FDA godkände läkemedlet 1997 för non-Hodgkins lymfom, en cancer som påverkar vissa immunsystemceller med en ytmarkör som kallas CD-20. Den markören möjliggör en riktad attack på maligna celler. Genomisk analys identifierar genuttrycksmönster som korrelerar med sjukdomens progression; En sådan analys kommer i slutändan att påverka behandlingsbeslut. Från en initial försäljning på 162,6 miljoner dollar 1998, det första hela året på marknaden, ökade Rituxan en försäljning på 818,7 miljoner dollar 2001 och var på god väg att bli ett läkemedel för miljarder dollar med utökad användning i slutet av 2002. Cellerna riktade mot non-Hodgkins lymfom kan spela en roll i andra sjukdomar, såsom kronisk lymfatisk leukemi och reumatoid artrit, så marknaden kan mycket väl sträcka sig ännu längre.

Så de banbrytande läkemedlen inom personlig medicin förmedlar budskap om både försiktighet och löfte: Varning för den effekt riktade biomarkörer kan ha på en patientpopulation, såväl som hur dessa patienters reaktion i sin tur kan påverka testningen av läkemedelskandidater och allmänhetens uppfattning om ett företag. Lova att en patientpopulation kan identifieras och behandlas med ett riktat läkemedel som erbjuder större effekt, samt att icke-svarare kan besparas härjningarna av giftiga, ineffektiva behandlingar. Och lovar också att även ett läkemedel riktat mot specifika biomarkörer kan ha ekonomiskt ljusa utsikter. Tricket kommer att vara att dra nytta av löftet utan att lämna alltför många obehöriga patienter bakom sig.

Lika ojämn och orolig som Herceptins resa till marknaden var, tjänar den som en inspiration för nutida utövare av personlig medicin. Jag är säker på att Genentech var tvungen att brottas med beslutet: Om bara 20 till 25 procent av befolkningen svarar, hur ska vi konkurrera?’ säger Millenniums Ginsburg. Men någon måste vara först, och jag tycker att det är bra att de gjorde det.

Trots de ekonomiska utmaningarna och samhälleliga frågor som är förknippade med personlig medicin verkar dess roll i framtidens medicinska vård nästan säker. Inte bara kommer personlig medicin att hända, hävdar Stephen Laderman, chef för avdelningen för molekylär diagnostik vid Agilent Labs Life Science Technologies Laboratory, i Palo Alto, Kalifornien, utan det kommer att hända snart, delvis för att fler och fler patienter är lära sig att kräva vilken kunskap som helst som ger deras beslut om sjukdomsbehandling. När patienterna lär sig mer om sina alternativ och forskare lär sig mer om de molekylära särdragen av deras patienters sjukdomar, kan personlig medicin fortfarande vara ett bittert piller för många att svälja, men det kommer att vara ett väl värt att ta som ett motgift mot sjukdomens härjningar .

Dölj