211service.com
Patientdöd kommer inte att sakta ner forskningen om off-the-shelf immunceller för att behandla cancer
Metoden skulle kunna behandla patienter i trängande behov snabbare till ett lägre pris, men frågor kvarstår om säkerheten. 8 september 2017
Bild med tillstånd av Cellectis
En banbrytande terapi som använder genetiskt förändrade immunceller för att behandla en ofta dödlig typ av blodcancer hos barn passerade en viktig milstolpe i augusti när U.S. Food and Drug Administration godkände den. Den mycket personliga behandlingen, som kallas CAR-T-terapi, använder en patients egna immunceller och tar cirka tre veckor att tillverka - två faktorer som ger priset på 475 000 dollar.
Liknande terapier är på gång, men kostnaden och tiden det tar att göra varje dos kan göra att dessa livräddande behandlingar är utom räckhåll för patienter som desperat behöver dem. För att ta itu med dessa problem arbetar akademiska och kommersiella laboratorier redan med ett nyare tillvägagångssätt – ett som använder immunceller från en frisk donator istället för patienten. Tanken är att dessa behandlingar skulle kunna tillverkas i bulk och vara lätt tillgängliga närhelst en patient behöver dem. Och ett donatorprov skulle hypotetiskt kunna göra ett dussin - eller till och med hundratals - doser.
Det är ett mycket attraktivt koncept, säger Bruce Levine, professor i cancergenterapi vid University of Pennsylvanias Perelman School of Medicine som hjälpte till att utveckla CAR-T-celler. Det är uppenbart att det finns patienter i nöd från vilka vi inte kan generera tillräckliga celler.
Dessa terapier, kallade off-the-shelf immunceller, har sina egna problem. FDA stoppade denna vecka två kliniska prövningar av en standardterapi som utvecklats av det franska bioteknikföretaget Cellectis efter att en 78-årig patient dog. Företaget utreder fortfarande dödsfallet och vd André Choulika säger att han inte är avskräckt av bakslaget. Men tragedin understryker att dessa terapier ännu inte är redo för bästa sändningstid, trots deras potentiella fördelar jämfört med personliga CAR-T-terapier.
Personliga CAR-T-terapier, som den som marknadsförs av Novartis och som godkändes av FDA, görs med hjälp av en patients egna T-celler, en typ av immunceller. Patientens T-celler avlägsnas och förändras genetiskt för att innehålla en ny gen som kodar för ett protein - känd som en chimär antigenreceptor eller CAR. Detta protein säger åt en patients T-celler att söka upp och döda cancerceller som har en specifik markör på sin yta. De modifierade cellerna infunderas sedan tillbaka i patienten (se 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering).
Behandlingen är beroende av att patienten redan har tillräckligt med immunceller att arbeta med, men det är inte fallet för alla cancerpatienter. Tidigare behandling med kemoterapi kan tömma dessa celler. Vissa patienters celler kanske inte är tillräckligt friska för proceduren, och spädbarn har inte heller tillräckligt med immunceller i kroppen ännu.
Även när forskare kan extrahera tillräckligt med celler från patienter, fungerar tillverkningsprocessen inte alltid. Den veckor långa väntetiden innebär också att patienter med snabbt framskridande cancersjukdomar kan dö innan de kan bli behandlade. I två av Novartis kliniska prövningar för dess godkända läkemedel Kymriah, inkluderades totalt 123 patienter, men 10 patienter dog innan de fick behandlingen, enligt data som företaget presenterade vid ett FDA-möte i juli. För ytterligare nio patienter kunde forskarna inte tillverka terapin.
Isaac Ciechanover, VD och president för Atara Biotherapeutics, som utvecklar färdiga immuncellsterapier för cancer, säger att det är en fördel för mycket sjuka patienter att ha celler till hands. Man vet inte vilken typ av patient som kommer att gå in genom dörren, säger han. Att kunna ha en bredd av celler tillgängliga för patienter inom dagar efter behov är viktigt.
En mänsklig T-cell från immunsystemet hos en frisk donator.
Cellectis tror att det kan behandla dessa patienter med sina vanliga T-celler eller universella T-celler. Dess tillverkningsprocess liknar traditionella CAR-T-terapier, förutom att företaget använder donatorceller och lägger till ett extra steg när cellerna modifieras utanför kroppen. Företaget använder en genredigeringsmetod som kallas TALENs för att radera receptorn som T-celler normalt använder för att upptäcka invaderande molekyler.
Choulika säger att detta är nödvändigt eftersom du inte bara kan injicera någons celler i en annan person. De donerade immuncellerna kan känna igen kroppens celler som främmande och attackera dem. Normalt är det meningen att en T-cell ska göra en undersökning inuti kroppen för eventuella intrång utifrån, säger han. Genom att ta bort den T-cellsreceptorn kommer donatorcellerna förhoppningsvis inte att inleda ett angrepp på mottagarens celler, vilket har varit ett stort problem med vanliga terapier.
Detta var inte fallet med patienten som dog i Cellectis-studien, men han utvecklade andra allvarliga biverkningar som tidigare setts i CAR-T-studier. Den enda andra patienten som hittills behandlats med terapin, en 58-årig kvinna, upplevde liknande men mindre allvarliga biverkningar.
Det är en tragedi att den här patienten gick bort men det är faktiskt en indikation på att behandlingen kan fungera, säger Levine. Om det inte gjorde det skulle det inte bli den här reaktionen.
FDA har satt prövningarna på is och Choulika säger att han ännu inte är säker på när de kommer att kunna återupptas, men han säger att företaget undersöker orsaken till patientens död. En möjlig förklaring är att T-cellerna från friska patienter kan vara mer potenta än de från sjuka patienter, säger han.
En säkerhetsövervakningstavla har rekommenderat att sänka dosen, som redan var lägre än den mängd som gavs i personliga CAR-T-försök. Att ta reda på rätt dos av vanliga celler för patienter kommer att vara ett stort hinder för forskare som utvecklar dessa terapier.
Samtidigt arbetar andra grupper med olika hyllplan. Novartis har visat intresse för vanliga terapier, och Kite Pharma, som nyligen förvärvades av Gilead för 11,9 miljarder dollar, följer idén.
San Diego-baserade Fate Therapeutics har samarbetat med Michel Sadelain vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center för att utveckla vanliga CAR-T-celler härrörande från inducerade pluripotenta stamceller - celler som härrör från blod eller hud som är omprogrammerade till ett embryonalt tillstånd . Dessa stamcellsceller har förmågan att förvandlas till alla typer av specialiserade celler i kroppen, inklusive immunceller. Fate Therapeutics VD Scott Wolchko säger att idén är att odla friska T-celler från en enda rad stamceller, som sedan kan klonas och expanderas när det behövs.
Stamcellshärledda immunceller kan dock vara flera år från kliniska prövningar. Inducerade-pluripotenta stamceller kan orsaka tumörer, och endast begränsad testning av dessa terapier har gjorts på människor. FDA har ännu inte godkänt en stamcellsbaserad behandling.
Ytterligare ett tillvägagångssätt som går in i kliniska prövningar använder snart en annan typ av immunceller, kända som naturliga mördarceller. Katy Rezvani, professor i stamcellstransplantation och cellulär terapi vid MD Anderson Cancer Center, extraherar dessa celler från donatorns navelsträngsblod och konstruerar dem för att fungera som CAR-T-celler för att bekämpa cancer. Hon säger att denna metod kan vara mycket billigare än personliga CAR-T-terapier.
Jag föreställer mig att vi kommer att kunna göra flera produkter från en enhet och vi kan frysa dem så att vi kan ha dem redo att gå för patienter, säger Rezvani.
Men tills dessa nya terapier testas på fler patienter, vet forskarna ännu inte om de kommer att fungera lika bra som personliga CAR-T-terapier.