Organoider som föreslås för att screena patienter för dyra droger

Medicinsk forskare Hans Clevers tror att tester i labbodlade miniorgan kan hjälpa till att göra dyra läkemedel mer kostnadseffektiva genom att identifiera patienter som är och sannolikt inte kommer att gynnas.

I maj avbröt den holländska hälsoministern Edith Schippers förhandlingarna med bioteknikföretaget Vertex. Problemet var det överväldigande priset på dess storsäljande läkemedel mot cystisk fibros, Orkambi.

För dyrt, sa ministeriet. Och det fungerar inte tillräckligt bra. Patienterna skulle behöva kämpa vidare utan det.

Men nu tror en koalition av patientgrupper, försäkringsbolag och holländska biologer att en ny teknik kan bryta det ekonomiska dödläget. De hoppas kunna göra läkemedlet mer kostnadseffektivt genom att testa det i organoider, små klumpar av celler som ungefär liknar komponenterna i mänskliga organ (se 10 Breakthrough Technologies: Brain Organoids ). Hur liten är en organoid? Inte mycket större än punkten i den här meningen.

Förra veckan kontaktade holländska forskare ministeriet med ett förslag att odla sådana miniorgan i deras laboratorier, med hjälp av celler erhållna från alla 1 500 holländska patienter med cystisk fibros. På så sätt, säger de, kan Orkambi och andra kostsamma läkemedel testas i labbet för att se om de kommer att vara effektiva på en viss patient. Så småningom skulle läkemedlet endast betalas om en patients organoid reagerar.

Organoiden fungerar som en avatar för patienten, säger Hans Clevers, en vetenskapsman vid Hubrecht-institutet som leder arbetet. Du kan utsätta miniorganet för dessa mycket dyra läkemedel. Då skulle du bara ge drogen till människor som verkligen skulle ha nytta av det.

Planen, om den går framåt, kan markera starten på en betydande övergång inom narkotikabranschen. För första gången kan klumpliknande organoider, inte bara blodprov eller symtom, användas i stor utsträckning för att fatta beslut om vem som får - och vem som inte får - världens dyraste nya läkemedel.

Laboratorieorganoider är mikroskopiska strukturer som har grundläggande egenskaper och celltyper som finns i faktiska mänskliga organ. Från vänster till höger, organoider gjorda av hjärn-, njur- och lungceller.

Orkambi är designad för patienter med cystisk fibros vars sjukdom orsakas av en specifik typ av genmutation. Vertex säger att dess största studier av Orkambi visar att alla med den mutationen svarar. Det betyder att företaget inte köper in sig på organoid-betalningsplanen ännu: det säger att stora studier av frivilliga fortfarande är guldstandarden och inte bör ersättas av organoid-resultat. Vi skulle vara försiktiga med att vetenskapen om organoider fortfarande är tidigt, säger Mark Higgins, senior medicinsk chef för cystisk fibros på Vertex, som är baserad i Boston.

Det holländska projektet har sitt ursprung i Clevers labb och vid University Medical Center i Utrecht, där forskare bemästrade hur man tar ett prov från en patients ändtarm och odlar små bitar av tarmvävnad, komplett med vikta krypter och fingerliknande villi liknande de som finns i en persons nedre tarm.

Den nya testmetoden innebär att utsätta organoider för läkemedel mot cystisk fibros och se om de sväller upp. Om de gör det betyder det att problemet i roten till sjukdomen vänds. Just nu vet dock ingen hur väl organoider förutsäger en patients långsiktiga svar. Det är definitivt inte klart hur exakta de är, säger Finn Hawkins, professor vid Boston University som arbetar med lungorganoider. Men jag ska vara ärlig mot dig, jag tror att det är medicinens framtid.

I Holland ringde en ideell organisation HUB Foundation for Organoid Technology kommersialiserar Clevers teknologi. Bland kunderna finns Vertex, som redan undersöker organoider, åtminstone i sin forskning. Företaget har nu två kliniska prövningar igång, en i Holland och en som börjar i Israel , där det holländska teamet bygger organoider för patienter. Syftet är att ta reda på sambandet mellan hur organoider svarar och vilka patienter som slutligen gynnas, och med hur mycket.

Cystisk fibros kan vara den perfekta sjukdomen för att testa tekniken. Sjukdomen, som producerar klibbig uppbyggnad i lungorna och leder till för tidig död, orsakas av fel i en gen med en roll i celler som gör slem, tårar och saliv. Men mer än 2 000 olika mutationer kan orsaka cystisk fibros, och läkemedelsföretag kan inte arbeta med dem alla.

Istället har läkemedelstillverkare tävlat om att skapa precisionsläkemedel för de vanligaste mutationerna. Vertex har två sådana läkemedel. En, Kalydeco, kan hjälpa ungefär en av 25 patienter. Orkambi är den andra: den är godkänd för den vanligaste mutationen som orsakar cystisk fibros, vilket representerar nära hälften av patienterna.

Inget piller är billigt. Även om Kalydeco hyllades som en mirakelbehandling, kallade en läkare dess ursprungliga prislapp på 300 000 $ om året samvetslös (se A Tale of Two Drugs ). Orkambi kostar mindre, men fördelarna är inte lika tydliga.

I Holland, där Kalydeco finns till försäljning, har organoider redan använts för att avgöra om det ska förskrivas till patienter med ultrasällsynta mutationer som aldrig studerats i någon prövning. En patient, en tonåring som heter Fabian, fick sitt fall med i den populära holländska talkshowen Världen går vidare . (Här är en video som beskriver hans fall.) Fabians genmutation var unik, så den hade aldrig studerats. Men forskare gjorde en organoid åt honom och visade att Kalydeco fungerade. Vår organoid visade att han skulle gynnas, säger Clevers. När Fabian började svälja pillren blev han bättre på några timmar.

Vertex tycker att det är den korrekta rollen för organoider att identifiera fler människor som kan dra nytta av drogerna. Företaget säger att det nu finns flera fall i Holland där försäkringsgivare betalar för Kalydeco på grund av organoida resultat.

Men nu är debatten över Orkambi – och frågan är om organoider kan användas för att begränsa drogens användning, inte utöka den.

Läkemedlet är godkänt av tillsynsmyndigheter, men dess pris (cirka 180 000 dollar i Europa) är fortfarande ett hinder för ett litet land som Nederländerna. Enligt en rapport som utarbetats för det holländska hälsoministeriet av Zorginstituut Nederland, ett institut som ger staten råd om kostnadseffektivitet, skulle det kosta 120 miljoner dollar per år att tillhandahålla det till alla berättigade patienter, en kostnad som anses orimlig eftersom många patienter faktiskt inte skulle hjälpte.

Institutet föreslog att drogen var värd cirka 82 procent mindre än vad Vertex bad om. Snart nog bröt förhandlingarna mellan Vertex och hälsoministeriet samman. På något sätt träffades de inte i mitten, och det här var riktigt, riktigt dåliga nyheter för oss, säger Jacquelien Noordhoek, som leder den största gruppen som representerar holländska patienter med cystisk fibros. Priset är för högt, jag håller med.

Till skillnad från Vertex säger holländska forskare och patientorganisationer att även bland individer med rätt mutation är det uppenbart att läkemedlet inte fungerar för alla. Om varje patient fick en organoid tillverkad, säger Clevers, skulle läkemedlet bara kunna dispenseras till dem vars organoider svarade. Det skulle kunna göra behandlingen överkomlig på nationell nivå, trots sitt klistermärkepris.

Haken 22 är att för att genomföra en sådan studie måste den holländska regeringen först gå med på att betala för läkemedlet så att det är tillgängligt för patienter i första hand. Det var därför Clevers och Noordhoek var på ministeriet förra veckan och tryckte på för att få tillstånd.

Dölj