Om DNA är som mjukvara, kan vi bara fixa koden?

I en kapplöpning för att bota sin dotter går en Google-programmerare in i en värld av hyperpersonifierade droger. Förbi

• Erika Check Hayden arkivsida

26 februari 2020

Kuzu familj hemma Matthew Monteith

När du träffar henne första gången kommer du inte att kunna berätta att Ipek Kuzu lider av en sällsynt genetisk sjukdom. Treåringen leker lycklig på egen hand i timmar, kör sina leksaksbilar och lagar mat i sitt låtsas kök. Men hon mår inte bra. Hon är lite vinglig på fötterna och säger inte så mycket, och om inget görs kan hon dö i mitten av 20-årsåldern. Ipek har ataxi-telangiectasia, eller A-T, en sjukdom som orsakas av ett fel i hennes DNA. Det orsakar förlust av hjärnceller, tillsammans med en hög risk för infektion och cancer.

Det är den sortens problem som får läkare att skaka på huvudet. Men Ipeks pappa, Mehmet, och mamma, Tugba, hoppas att hon ska slippa det ödet. Delvis tack vare Mehmets uthållighet, en programmerare på Google, blev hon i januari en av de första handfull amerikanska patienter som fick en hyperpersonifierad genmedicin, skräddarsydd för att behandla en unik mutation. Enmansläkemedlet, designat för henne av en Boston-läkare, Timothy Yu, kallas atipeksen, för A-T och Ipek.

Den här historien var en del av vårt marsnummer 2020

• Se resten av frågan
• Prenumerera

För att skapa atipeksen lånade Yu från nya biotekniska framgångar som genterapi. Vissa nya läkemedel, inklusive cancerterapier, behandlar sjukdomar genom att direkt manipulera genetisk information inuti en patients celler. Nu upptäcker läkare som Yu att de kan ändra dessa behandlingar som om de vore digitala program. Ändra koden, programmera om läkemedlet, och det finns en chans att behandla många genetiska sjukdomar, även de så ovanliga som Ipeks.

Den nya strategin skulle i teorin kunna hjälpa miljontals människor som lever med sällsynta sjukdomar, varav de allra flesta orsakas av genetiska stavfel och saknar behandling. Amerikanska tillsynsmyndigheter säger förra året att de skickade in mer än 80 förfrågningar om att tillåta genetiska behandlingar för individer eller mycket små grupper, och att de kan vidta åtgärder för att göra skräddarsydda läkemedel lättare att prova. Ny teknik, inklusive anpassade genredigeringsbehandlingar med CRISPR, kommer härnäst.

Där det hade tagit decennier för Ionis att fullända sin drog, satte Yu nu rekord: det tog bara åtta månader för Yu att tillverka milasen, prova det på djur och övertyga US Food and Drug Administration att låta honom injicera det i Milas ryggrad. .

Jag trodde aldrig att vi skulle vara i en position att ens överväga att försöka hjälpa dessa patienter, säger Stanley Crooke, en bioteknikentreprenör och grundare av Ionis Pharmaceuticals, baserat i Carlsbad, Kalifornien. Det är ett häpnadsväckande ögonblick.

Antisens läkemedel

Men just nu kommer försäkringsbolag inte att betala för individualiserade genläkemedel, och inget företag tillverkar dem (även om vissa planerar att). Endast ett fåtal patienter har någonsin fått dem, vanligtvis efter heroiska bedrifter med armvridning och insamling av pengar. Och det är inga misstag att programmerare som Mehmet Kuzu, som arbetar med datasekretess, är bland de första att utöva individualiserade droger. Som datavetare förstår de det. Allt detta är kod, säger Ethan Perlstein, chief scientific officer vid Christopher and Dana Reeve Foundation.

En ideell organisation, A-T Children's Project, finansierade det mesta av kostnaderna för att designa och tillverka Ipeks läkemedel. För Brad Margus, som skapade stiftelsen 1993 efter att hans två söner diagnostiserades med A-T, kunde förändringen mellan då och nu inte vara mer dramatisk. Vi har samlat in så mycket pengar, vi har finansierat så mycket forskning, men det är så frustrerande att biologin bara blev mer och mer komplex, säger han. Nu får vi plötsligt den här möjligheten att bara fixa problemet vid dess källa.

Ipek var bara några månader gammal när hennes pappa började leta efter ett botemedel. En genetikervän skickade honom ett papper som beskrev en möjlig behandling för hennes exakta form av A-T, och Kuzu flög från Sunnyvale, Kalifornien, till Los Angeles för att träffa forskarna bakom forskningen. Men de sa att ingen hade provat drogen på människor: Vi behöver många år till för att få det här att hända, sa de till honom.

Timothy Yu, från Boston Children's Hospital med tillståndsfoto (Yu)

Kuzu hade inga år. Efter att han återvänt från Los Angeles gav Margus honom en tumkörning med en video av ett föredrag av Yu, en läkare vid Boston Children's Hospital, som beskrev hur han planerade att behandla en ung flicka med Battens sjukdom (ett annat neurodegenerativt tillstånd) pressrapporter skulle senare dubba en fantastisk illustration av personlig genomisk medicin. Kuzu insåg att Yu använde samma genteknologi som Los Angeles-forskarna hade avfärdat som en dröm.

Den tekniken kallas antisense. Inuti en cell kodar DNA för information för att göra proteiner. Men mellan DNA:t och proteinet kommer budbärarmolekyler som kallas RNA som transporterar geninformationen ut ur kärnan. Tänk på antisens som spegelbildsmolekyler som fastnar vid specifika RNA-meddelanden, bokstav för bokstav, och blockerar dem från att omvandlas till proteiner. Det är möjligt att tysta en gen på det här sättet, och ibland för att övervinna fel också.

Även om de första antisensmedicinerna dök upp för 20 år sedan, nådde konceptet sin första storsäljande framgång först 2016. Det var då ett läkemedel som heter nusinersen, tillverkat av Ionis, godkändes för att behandla barn med spinal muskelatrofi, en genetisk sjukdom som annars skulle döda dem vid deras tvåårsdag.

Yu, en specialist på gensekvensering, hade inte arbetat med antisens tidigare, men när han väl hade identifierat det genetiska felet som orsakade Battens sjukdom hos hans unga patient, Mila Makovec, blev det uppenbart för honom att han inte behövde sluta där. Om han kände till genfelet, varför inte skapa ett genläkemedel? Helt plötsligt slocknade en glödlampa, säger Yu. Kunde man inte försöka vända detta? Det var en så tilltalande idé, och en så enkel idé, att vi i princip inte kunde släppa det.

Yu medger att det var djärvt att föreslå hans idé för Milas mamma, Julia Vitarello. Men han började inte från början. I en demonstration av hur modulära biotekniska läkemedel kan bli, baserade han milasen på samma kemiryggrad som Ionis-läkemedlet, förutom att han gjorde Milas speciella mutation till det genetiska målet. Där det hade tagit decennier för Ionis att fullända en drog, satte Yu nu rekord: det tog bara åtta månader för honom att tillverka milasen, prova det på djur och övertyga US Food and Drug Administration att låta honom injicera det i Milas ryggrad. .

Vad som är annorlunda nu är att någon som Tim Yu kan utveckla ett läkemedel utan tidigare bekantskap med den här tekniken, säger Art Krieg, chief scientific officer på Checkmate Pharmaceuticals, baserad i Cambridge, Massachusetts.

Källkod

När ryktet kom ut om milasen hörde Yu från mer än hundra familjer som bad om hans hjälp. Det har satt Boston-läkaren i en tuff position. Yu har planer på att prova antisense för att behandla ett dussin barn med olika sjukdomar, men han vet att det inte är rätt tillvägagångssätt för alla, och han lär sig fortfarande vilka sjukdomar som kan vara mest mottagliga. Och ingenting är någonsin enkelt – eller billigt. Varje ny version av ett läkemedel kan bete sig annorlunda och kräver kostsamma säkerhetstester på djur.

Kuzu hade fördelen att forskarna i Los Angeles redan hade visat att antisens kan fungera. Dessutom gick Margus med på att A-T Children's Project skulle hjälpa till att finansiera forskningen. Men det skulle inte vara rättvist att göra behandlingen bara för Ipek om stiftelsen betalade för det. Så Margus och Yu bestämde sig för att testa antisensmediciner i cellerna hos tre unga A-T-patienter, inklusive Ipek. Oavsett vilka barns celler som svarade bäst skulle väljas.

Ipek kanske inte överlever efter 20-årsåldern utan behandling. Matthew Monteith

Medan han väntade på testresultaten samlade Kuzu in cirka 200 000 USD från vänner och kollegor på Google. En dag landade ett e-postmeddelande i hans inkorg från en annan Google-anställd som samlade in pengar för att hjälpa ett sjukt barn. När han läste det kände Kuzu ett ryck av igenkänning: hans kollega, Jennifer Seth, arbetade också med Yu.

Seths dotter Lydia föddes i december 2018. Bebisen, med vackra knubbiga kinder, bär på en mutation som orsakar anfall och kan leda till allvarliga funktionsnedsättningar. Seths man Rohan, en väl ansluten Silicon Valley-entreprenör, hänvisar till problemet som en liten slumpmässig mutation i hennes källkod. The Seths har samlat in mer än 2 miljoner dollar, mycket av det från kollegor.

Anpassad drog

Då var Yu redo att ge Kuzu de goda nyheterna: Ipeks celler hade svarat bäst. Så i september förra året packade familjen ihop och flyttade från Kalifornien till Cambridge, Massachusetts, så att Ipek kunde börja få atipeksen. Småbarnet fick sin första dos i januari, under narkos, genom en lumbalpunktion i ryggraden.

Efter ett år hoppas Kuzus få veta om drogen hjälper eller inte. Läkare kommer att spåra hennes hjärnvolym och mäta biomarkörer i Ipeks cerebrospinalvätska som en avläsning av hur hennes sjukdom fortskrider. Och ett team på Johns Hopkins kommer att hjälpa till att jämföra hennes rörelser med andra barns, både med och utan A-T, för att observera om de förväntade sjukdomssymtomen är försenade.

En allvarlig utmaning som genläkemedel står inför för individer är att kort än ett läkande mirakel kan det i slutändan vara omöjligt att vara säker på att de verkligen fungerar. Det beror på att hastigheten med vilken sjukdomar som A-T framskrider kan variera mycket från person till person. Att bevisa att ett läkemedel är effektivt, eller avslöja att det är en dud, kräver nästan alltid insamling av data från många patienter, inte bara en. Det är viktigt för föräldrar som är redo att betala vad som helst, prova vad som helst, att inse att experimentella behandlingar ofta inte fungerar, säger Holly Fernandez Lynch, advokat och etiker vid University of Pennsylvania. Det finns risker. Att pröva en kan utestänga andra alternativ och till och med påskynda döden.

Kuzu säger att hans familj vägde riskerna och fördelarna. Eftersom det är första gången för den här typen av droger var vi lite rädda, säger han. Men, konstaterade han, det finns inget annat att göra. Detta är det enda som kan ge hopp till oss och de andra familjerna.

Ett annat hinder för ultrapersonliga droger är att försäkringen inte betalar för dem. Och än så länge är inte heller läkemedelsföretagen intresserade. De prioriterar droger som kan säljas tusentals gånger, men så vitt någon vet är Ipek den enda som lever med hennes exakta mutation. Det gör att familjer står inför extraordinära ekonomiska krav som bara de rika, lyckliga eller välanslutna kan möta. Att utveckla Ipeks behandling har redan kostat 1,9 miljoner dollar, uppskattar Margus.

Vissa forskare tror att byråer som US National Institutes of Health borde hjälpa till att finansiera forskningen och kommer att trycka på deras sak vid ett möte i Bethesda, Maryland, i april. Hjälp kan också komma från Food and Drug Administration, som utvecklar riktlinjer som kan påskynda arbetet för läkare som Yu. Byrån kommer att få uppdateringar om Mila och andra patienter om någon av dem upplever allvarliga biverkningar.

FDA överväger också att ge läkarna mer spelrum att modifiera genetiska läkemedel för att prova på nya patienter utan att säkra nya tillstånd varje gång. Peter Marks, chef för FDA:s Center for Biologics Evaluation and Research, liknar traditionell läkemedelstillverkning med fabriker som masstillverkar identiska t-shirts. Men, påpekar han, det är nu möjligt att beställa en individuell bas-T-shirt broderad med en företagslogotyp. Så läkemedelstillverkningen kan också bli mer anpassad, tror Marks.

Anpassade droger som bär exakt det budskap som ett sjukt barns kropp behöver? Om vi ​​når dit kommer kredit gå till företag som Ionis som utvecklat de nya typerna av genmedicin. Men det borde också gå till Kuzus – och till Brad Margus, Rohan Seth, Julia Vitarello och alla andra föräldrar som försöker rädda sina barn. Genom att göra det förvandlar de hyperpersonaliserad medicin till verklighet.

Erika Check Hayden är chef för programmet för vetenskapskommunikation vid University of California, Santa Cruz.

Dölj