211service.com
Obesity's Cellular Traffic Jam
Fetthormonet leptin var en gång tänkt som ett potentiellt överviktsunderläkemedel, men verkligheten har visat sig mer komplex. Leptin är en signal som släpps ut av fettceller som talar om för hjärnan när den ska sluta äta, och från början visade det sig lovande vid behandling av fetma hos möss. Men nu är det känt att överviktiga människor faktiskt har höga nivåer av leptin - deras hjärnor blir bara döva för dess signal. Detta tillstånd, som kallas leptinresistens, har visat sig vara svårare att förstå och övervinna.
Superstora: Att minska proteintrafikstockningar inuti cellerna hos överviktiga möss hjälper dem att gå ner i vikt när de också behandlas med leptin, ett aptitdämpande hormon.
En ny studie publicerad i Cellmetabolism av Harvard Medical School finner forskare att leptinresistens kan vara ett resultat av en trafikstockning i den proteinbildande delen av hjärnceller: en struktur som kallas endoplasmatiskt retikulum (ER), där proteiner skapas, vikas och skickas till andra delar av hjärncellerna. cell.
Huvudförfattaren Umut Ozcan, en forskare vid Children's Hospital Boston, förklarar att celler blir döva för leptin när proteinproduktionen går snett - ett tillstånd som kallas ER-stress. Om det finns mer efterfrågan än vad akuten kan hantera, börjar proteiner att aggregera, säger han. Vissa kemiska signaler kan också bromsa produktionen, vilket skapar samma effekt. ER-stress leder till att cellen släpper en serie kemiska signaler i ett försök att fixa situationen - en process som kallas det ovikta proteinsvaret - och om tillståndet blir extremt kan cellen så småningom dö.
Ozcan hade tidigare kopplat ER-stress i vissa kroppsvävnader till typ 2-diabetes och insulinresistens, vilket ledde till att de undersökte om samma tillstånd kunde kopplas till fetma. Teamet upptäckte att möss som matades med en diet med hög fetthalt visade tecken på ER-stress i hypotalamus, huvudregionen i hjärnan som tar emot signaler från leptin. Forskarna raderade sedan ett protein i hypotalamus hos normala möss, vilket försämrade ER-funktionen och gjorde cellerna sårbara för ER-stress. Dessa möss blev allvarligt leptinresistenta och började bli feta när de fick en fettrik kost, säger Ozcan.
Dessutom fann forskarna att lindra ER-stress hos överviktiga möss kan hjälpa till att återställa leptinsignalering och lindra fetma. De använde två FDA-godkända läkemedel som har visat sig motverka ER-stress och som för närvarande används för att behandla cystisk fibros och neurodegenerativ sjukdom. Dessa läkemedel, som kallas PBA och TUDCA, är kemiska chaperoner: molekyler som ökar ER:s förmåga att vika proteiner. Möss som levde på en diet med hög fetthalt behandlades först med en av de kemiska chaperonerna i 10 dagar och behandlades sedan dagligen med leptin. Denna kur fick mössen att äta mindre och förlora mellan 16 och 19 procent av sin kroppsvikt, främst som fett.
För tillfället vet vi verkligen inte de exakta mekanismerna som orsakar ER-stress vid fetma och en fettrik kost, säger Ozcan. Hans team arbetar nu för att förstå hur signalerna som resulterar från ER-stress gör hjärnceller döva för leptin, med målet att utveckla läkemedel som spårar ur processen mer effektivt än de två testade läkemedlen.
Han anser att andra forskare borde börja undersöka om godkända kemiska chaperoner skulle kunna ha samma nytta hos människor. Om så är fallet kan detta ge stöd till idén om att använda leptin som en fetmabehandling tillsammans med ett läkemedel som hjälper kroppen att använda det. Det har länge varit förhoppningen Amylin Pharmaceuticals , ett företag som har genomfört kliniska prövningar av leptin i kombination med en annan typ av läkemedel för att öka leptinkänsligheten.
Tamas Horvath , en neuroforskare vid Yale University som också studerar leptin i hjärnan, säger att det är vettigt för ER-stress att vara involverad i leptinets handlingar. Leptinnivåerna stiger med födointag, förklarar han, och sätt att hantera inkommande energi inkluderar att bygga nya strukturer eller ersätta gamla. ER är den primära platsen för nybyggnation i cellen, så ökad leptinsignalering kan leda till överbyggnad och att ER så småningom blir överbelastad om för många byggprojekt initieras.
Men Horvath tror att blockering av det naturliga svaret av ER-stress och att uppmuntra cellen att fortsätta växa och producera är besläktat med att skapa en finansiell bubbla: det kommer bara att leda till kollaps. Istället för att störa ER-stress bör man störa kaloriintaget, säger han. Detta har hittills varit det enda beprövade sättet att ta hand om hälsa och livslängd.