211service.com
Nya sätt att öka minnet
Forskare utvecklar nya sätt att selektivt öka genuttrycket i hjärnan, i hopp om att behandla psykiatriska och neurologiska sjukdomar. En växande pool av bevis visar att föreningar som riktar sig mot denna mekanism kan förbättra inlärning och minne hos gnagare. Men befintliga läkemedel, som inte utvecklades för detta ändamål, är relativt svaga och oselektiva, och deras långsiktiga säkerhet är ännu inte klarlagd.
Minnesförstärkare: Li-Huei Tsai, en neuroforskare vid MIT, utvecklar nya sätt att rikta genuttryck i hjärnan, i hopp om att förbättra minnet.
Under de senaste åren har neuroforskare börjat inse vikten av epigenetik – molekylära processer som förändrar uttrycket av gener utan att förändra DNA – i hjärnan och i minnet i synnerhet. En av epigenetikens nyckelregulatorer är en grupp enzymer som kallas histon-deacetylaser (HDAC), som utlöser DNA att slingra sig tätare runt närliggande proteiner, vilket i slutändan dämpar genuttrycket. Nyligen genomförda studier har visat att existerande läkemedel som hämmar dessa enzymer kan förbättra inlärningen hos både normala möss och de som är kognitivt nedsatta.
Jag tycker att konsekvenserna för mänsklig sjukdom är riktigt spännande, säger Li-Huei Tsai , en neuroforskare vid MIT. Förra året visade Tsais grupp att genom att ge hjärnskadade möss en HDAC-hämmare kunde de återkalla förlorade minnen.
EnVivo Pharmaceuticals , en läkemedelsfirma baserad i Watertown, MA, utvecklar HDAC-hämmare som är mer potenta än befintliga och kan lätt komma in i hjärnan. (Valproinsyra, till exempel, ett läkemedel som används för att behandla epilepsi och bipolär sjukdom och som för närvarande testas för cancer, är en relativt svag hämmare.) Enligt resultat som presenterats vid en neurovetenskap konferens förra månaden kan företagets ledande HDAC-hämmare förbättra både kort- och långtidsminnet hos möss. Företaget hoppas kunna testa läkemedlet under nästa år, säger Michael Ahljanian, vice vd för forskning på EnVivo.
Medan forskare ännu inte vet exakt hur epigenetisk reglering påverkar minnet, är teorin att vissa triggers, såsom träning, visuell stimulering eller droger, avvecklar DNA, vilket tillåter uttryck av gener involverade i neural plasticitet. Den ökningen av genuttryck kan utlösa utvecklingen av nya neurala anslutningar och i sin tur stärka de neurala kretsar som ligger till grund för minnesbildning. Kanske använder våra hjärnor dessa epigenetiska mekanismer för att tillåta oss att lära oss och komma ihåg saker, eller för att ge tillräcklig plasticitet för att tillåta oss att lära oss och anpassa oss, säger John Satterlee , programdirektör för epigenetik vid National Institute on Drug Abuse, i Bethesda, MD.
Vi har solida bevis för att HDAC-hämmare massivt främjar tillväxten av dendriter och ökar synaptogenesen [skapandet av kopplingar mellan neuroner], säger Tsai. Processen kan öka minnet eller tillåta möss att återfå tillgång till förlorade minnen genom att koppla om eller reparera skadade neurala kretsar. Vi tror att minnesspåret finns kvar, men djuret kan inte hämta det på grund av skador på neurala kretsar, tillägger hon.
Säkerheten för mer potenta HDAC-hämmare, särskilt de som riktar sig mot hjärnan, är ännu inte klarlagd. En tidning publicerad idag i Nervcell belyser potentiella problem. Tsai och hennes kollegor fann att inhibering av ett specifikt HDAC-enzym ökade cellskador och död hos gnagare med symtom på Alzheimers sjukdom, samtidigt som nivåerna av de enzymskyddade neuronerna ökade.
Resultaten tyder på att forskare kommer att behöva utveckla föreningar som verkar selektivt på de olika HDAC-enzymerna, kanske hämmar vissa och aktiverar andra. Vid denna tidpunkt är lite känt om de specifika funktionerna hos de nästan 20 olika enzymerna. Men Tsai säger att hennes grupp har identifierat ett enzym som verkar vara specifikt involverat i minnet. Forskarna utvecklar också mer selektiva föreningar. Vi hoppas få något inom en snar framtid som vi känner oss bekväma med att utvärdera hos människor, säger Tsai.