211service.com
Nästa fag
Små bakterieparasiter skulle kunna fungera som modeller för läkemedel som är effektiva mot antibiotikaresistenta bakterier, vilket ger ytterligare en försvarslinje mot hotet om obotliga sjukdomar.
Bakterievirusen, eller bakteriofager, producerar proteiner som hindrar bakterier från att bygga en yttre cellvägg, rapporterade forskare vid Texas A&M University i numret den 22 juni av Vetenskap. Denna störning av cellväggen försvagar och dödar i slutändan bakteriecellen.
Upptäckten av denna bakteriedödande mekanism i de minsta virusen är en milstolpe i vår strävan efter antibiotika, säger Dr Sankar Adhya, chef för utvecklingsgenetik vid National Cancer Institute i Bethesda, MD. Mekanismens enkelhet antyder en snabbare väg till att designa nya antibiotika som kan fortsätta att vara effektiva mot bakteriell resistens.
Väggarna faller
Forskare har länge känt till att fager med större genom bryter ut ur bakterieceller med hjälp av ett endolysin - ett enzym som gör att de kan slita igenom cellväggarna. Men det förblev ett mysterium hur mindre virus, med bara tre till tio gener, kunde fly från sina värdar.
Små fager saknar det genetiska maskineriet som behövs för att tillverka endolysiner på det sätt som stora gör, säger Ryland Young, som ledde Texas A&M-forskargruppen. Vi ville veta hur [de] fick bakterier att explodera.
Youngs grupp tittade på två olika fager som bebor E. coli-bakterier: Q-beta och phi-X174. I båda klonade de den enda gen som de visste var involverad i virusets utträde från dess värd. Efter att ha injicerat genen i levande E. coli fann de att endast ett fåtal sällsynta mutanter lyckades överleva.
Vid en närmare titt fann de att den injicerade genen hade förändrats i mutantbakterierna. Och detta gjorde det möjligt för dem att fastställa det exakta steget i processen för cellväggsyntes som varje fag hämmade.
Även om Q-beta- och phi-X174-virus båda bebodde samma värd, fann forskarna att var och en gjorde ett protein som attackerade ett annat steg i cellväggssyntesen. De undersöker för närvarande ett tredje virus som kan hämma ytterligare ett stadium av cellväggsutveckling, säger Young.
Designa nya antibiotika
Mångfalden i sättet som fager kommer ut från sina värdar visar att det finns många alternativ för att utveckla fagantibiotika, säger Graham Hatfull, mikrobiolog vid University of Pittsburgh.
Fag-DNA skulle kunna användas för att producera proteinantibiotika som skulle attackera bakteriell cellväggssyntes i vilket som helst av flera steg i processen. Denna mångsidighet, förklarar Young, skulle göra antibiotikan mer lättanpassad till nya bakteriestammar.
I teorin, när bakteriestammar utvecklar resistens, är det en enklare och snabbare strategi att manipulera DNA-koden för att attackera en annan punkt i cellväggens pansar än att försöka revidera den komplexa molekylkemin hos ett syntetiskt antibiotikum.
Kan du tänka dig att göra något med 47 kolatomer och sex olika ringar? säger Young. Det är mycket svårt och dyrt att byta ett befintligt antibiotikum.
Dessutom är bakteriecellväggen ett lämpligt mål för antibiotika eftersom mänskliga celler inte har en yttre vägg, så fagantibiotika bör inte ha skadliga biverkningar.
Men att utforma antibiotika som angriper bakteriecellväggsyntes är fortfarande problematiskt eftersom vägen är nästan universell i bakterier. Ett framgångsrikt antibiotikum kan också förhindra cellväggbildning hos nyttiga bakterier, säger Vince Fischetti, fagspecialist vid Rockefeller University.
Andra fager
Förutom utformningen av nya antibiotika, undersöker forskare andra sätt att utnyttja den antibakteriella arsenalen av fager.
Genom att arbeta med större fager kommer Fischettis forskargrupp vid Rockefeller University snart att påbörja kliniska prövningar av billiga enzymsprayer som kan förstöra bakterier inom några timmar. Upp till 50 procent av sjukhuspatienterna har till exempel smittsamma patogener som lunginflammation i näsan och halsen, säger Fischetti, som tror att sprayerna kan få ner den nivån till så lågt som en procent.
Sprayerna botar inte riktigt [bakteriell infektion] utan hämmar den helt, förklarar Fischetti. Enzymsprayer kan också användas inom livsmedelsindustrin för att sanera mat, säger han.
Fagterapi är en annan metod för att bekämpa bakteriella sjukdomar. I denna metod används levande fager för att attackera infektionen. Fördelen är att levande fager förökar sig exponentiellt, som bakterier. En liten initial dos sprids genom bakterieceller, vilket innebär att upprepade doser inte är nödvändiga.
Första försöket så tidigt som på 1930-talet tappade fagterapin favör efter uppfinningen av penicillin och andra antibiotika. Först på senare år har intresset för det återuppstått med den alarmerande spridningen av antibiotikaresistenta bakterier och det tillhörande hotet om obotliga sjukdomar, säger Adhya.
Två företag - Phage Therapeutics i Bothell, WA och New York-baserade Exponential Biotherapies - befinner sig för närvarande i prekliniska och kliniska prövningar av fagbaserade terapier för att bekämpa bakterieinfektioner.