Mysteriet med knutna proteiner

Proteiner är långa kedjor av aminosyror som är viktiga byggstenar för allt levande. Dessa kedjor bildar komplexa tredimensionella former som spelar en nyckelroll i deras funktion - när molekyler passar ihop som ett lås och en nyckel, till exempel.

Så en av de stora utmaningarna inom molekylärbiologi är att förstå hur proteiner bildar dessa former, och hur de gör det så tillförlitligt och snabbt. Detta är problemet med proteinveckning.

Det finns en intressant underintrig i detta mysterium. I många år hävdade molekylärbiologer att även om proteiner kan vara mycket trassliga, kan de inte bilda knutar under vanliga omständigheter eftersom detta skulle fånga strukturen och förhindra att den vikas ytterligare.

Sedan sekelskiftet har dock en annan uppfattning vuxit fram. Biologer har upptäckt att vissa proteiner bildar knutar. Och det väcker ett par intressanta frågor: hur bildas dessa knutar och varför?

Idag får vi en inblick tack vare Sophie Jacksons arbete vid University of Cambridge och ett par kompisar. Dessa killar granskar området för knutbildande proteiner och anger de stora frågorna som förblir obesvarade.

Detta arbete har betydande potential. Proteiner som är ovikta eller felveckade kan ha toxiska effekter, så en bättre förståelse av knutar och varför de bildas kan ha viktiga medicinska implikationer.

Knutar är vanligtvis katalogiserade i termer av antalet korsningar och antalet variationer som dessa korsningar tillåter. En enkel trefoil-knut har tre korsningar med bara en variant, så denna betecknas 31. Den mer komplexa knuten med fem korsningar har två versioner betecknade 51 och 52, medan knop med sju korsningar finns i sju varianter betecknade 71, 72, … 77. Och så vidare. Antalet variationer ökar exponentiellt med korsningstalet.

Biologer har upptäckt ett ökande utbud av knutna proteiner. Faktum är att ungefär 1 procent av posterna i Proteindatabank är knutna, och minst 19 proteiner bildar enkla 31 trefoils.

Vissa av dessa knutna proteiner spelar en viktig roll i människans biokemi. Till exempel är humant ubiquitin C-terminal hydrolas isoform 1 (UCH-L1) 52 knutna och står för upp till 5 procent av lösliga proteiner i neuroner.

UCH-L1 har varit i fokus för omfattande studier, inte minst för att en oknuten version av denna molekyl är inblandad i Parkinsons sjukdom. I en studie använde forskare optisk pincett för att skapa olika versioner av denna molekyl som antingen var oknutna, 31 knutna eller 52 knutna. De mätte sedan hur proteinet återveckades.

Som det visar sig saktar närvaron av en knut avsevärt ned hastigheten med vilken ett protein veck. Det skapar också ett mer komplext energilandskap som tillåter ett mycket bredare utbud av mellanformer att bildas under vikningsprocessen. Dessutom blir den 52 knutna regionen mycket större än den behöver vara.

Exakt vilken roll de ytterligare formerna kan spela eller varför en långsammare vikningshastighet kan vara viktig är inte klart. Allt detta kommer att behöva undersökas beräkningsmässigt i framtiden. Komplexiteten i dessa problem gör detta svårt, även för dagens mest kraftfulla datorer, så bättre vikningssimuleringar kommer att vara ett viktigt område för framtida arbete.

En intressant ledtråd är att knutar ofta förekommer i proteiner nära de platser där enzymer binder till molekylen. Det tyder på att knutformen utgör en avgörande del av lås- och nyckelformen. Detta kan förklara deras närvaro - knutar kan tillåta ett protein att bilda former som annars är svåra eller omöjliga att uppnå.

Jackson och co avslutar med att lista en uppsättning olösta frågor inom detta område. Några av dessa är relaterade till begränsningar i sättet som biologer kan simulera knutning - missar dessa simuleringar till exempel några viktiga steg i knutningsprocessen?

En annan utmaning är att förstå om mer komplexa strukturer kan bildas av sammansatta knutar när en knut bildas inuti en annan. En del teoretiskt arbete tyder på att den här typen av strukturer kan ha viktiga fördelar.

Och slutligen, är det möjligt att ändra ett knutet protein till ett okunnat med några kloka nedskärningar i strukturen? Det är något som ett företagsamt enzym lätt kan uppnå.

En bättre förståelse av den roll knutar spelar i proteinveckning kommer att ha viktiga konsekvenser för biokemin. Och den här typen av kunskap kan också användas bra för att upptäcka och utveckla terapeutiska läkemedel. Det är därför dessa frågor har mer än akademiskt intresse.

Ref: arxiv.org/abs/1610.05779 : Hur man viker sig intrikat: Använd teori och experiment för att reda ut egenskaperna hos knutna proteiner

Dölj