211service.com
Möt grisarna som kan lösa krisen för transplantation av mänskliga organ
Foto av baby grisar under ett ljus Laetitia Vancon
Anläggningen ligger halvvägs mellan Münchens stadskärna och dess internationella flygplats, ungefär 37 mil norrut. Från utsidan ser det fortfarande ut som den statliga gården den en gång var, men titta genom fönstren på den gamla bondgården och du kommer att se rum fyllda med avancerad laboratorieutrustning.
I en nyare byggnad på baksidan av gården drar Barbara Kessler av sig sina sneakers och sprejar sina bara fötter och händer med antiseptisk medel. Den trådiga veterinären kliver över en tejpad linje i duschrummet och lämnar efter sig allt hon kan från omvärlden: kläder, klocka, örhängen. Hon skrubbar sin kropp och hår – en surrning, så det är lättare att hantera dessa täta tvättar.
Efter duschen hittar hon sin storlek bland de prydliga högarna med medföljande kläder och drar på sig ett par svarta byxor, en röd skjorta och svarta Crocs. Utanför omklädningsrummet lägger hon till en svart stickad keps för att inte ens hennes kortklippta hår ska överföra bakterier, och går sedan genom hallen till stövelrummet, där hon försiktigt kliver in i knähöga gummistövlar som är powertvättade efter varje bärande.
GLAD VANCON
Alla dessa försiktighetsåtgärder är till för att skydda djur som inte är kända för sin renhet: grisar. Och när Kessler väl öppnar dörren till inomhuspennorna är lukten omisskännlig. Det är trots allt en svinstia.
När Kessler låser upp en penna för att visa upp sin invånare, vandrar en ung sugga ut och börjar utforska. Precis som andra grisar här lämnas suggan namnlös, så att hennes vårdgivare inte blir alltför fästa. Hon måste lockas tillbaka bakom en metallgrind. För det otränade ögat beter hon sig och ser ut som i stort sett vilken gris som helst, fast mindre.
Det är vad som finns inuti detta djur som betyder något. Hennes kropp har gjorts lite mindre grisliknande, med fyra genetiska modifieringar som gör hennes organ mer benägna att accepteras när de transplanteras till en människa. Om allt går enligt planerna kan hjärtat som pumpar i en gris som denna en dag istället slå inuti en person.
Olika typer av vävnader från genetiskt modifierade grisar testas redan på människor. I Kina har forskare transplanterat insulinproducerande pankreasöceller från genredigerade grisar till personer med diabetes. Ett team i Sydkorea säger att de är redo att försöka transplantera grishornhinnor till människor, när de väl har fått regeringens godkännande. Och på Massachusetts General Hospital meddelade forskare i oktober att de hade använt genredigerad grishud som ett tillfälligt sårskydd för en person med svåra brännskador. Hudplåstret, säger de, fungerade lika effektivt som mänsklig hud, vilket är mycket svårare att få tag på.
Men när det kommer till liv-eller-död-organ, som hjärtan och lever, måste transplantationskirurger fortfarande förlita sig på mänskliga delar. En dag, lyder drömmen, kommer genetiskt modifierade grisar som den här suggan att skäras upp, deras hjärtan, njurar, lungor och lever skjutsas till transplantationscenter för att rädda desperat sjuka patienter från döden.
I utkanten av München, Tyskland, föder forskare vid Centre for Innovative Medical Models Facility vid Ludwig-Maximilians University upp genetiskt modifierade grisar, i hopp om att så småningom kunna använda organ från sina ättlingar för mänskliga transplantationer. Laetitia Vancon
Babys död Fae
Idag i USA, 7 300 människor dör varje år eftersom de inte kan hitta en organdonator – två tredjedelar av dem i brist på en njure . I många fall är det enda hoppet någon annans tragedi: en olycka som dödar någon vars organ kan skördas.
Kirurger som letade efter en annan källa till organ tittade först på apor, eftersom de är de djur som liknar oss mest. 1984 fick en liten flicka känd som Baby Fae ett babianhjärta men dog 20 dagar senare , efter att hennes immunförsvar attackerade det. Baby Faes korta liv och snabba död fick global uppmärksamhet; många fördömde tanken på att döda våra närmaste djursläktingar för att rädda oss själva. En opinionsbild av en kardiolog i Washington Post beskrev proceduren som medicinsk äventyrlighet. En annan, i Journal of Medical Ethics , hade rubriken Baby Fae: A beastly business.
Sedan, på 1990-talet, vände sig forskare och bioteknikföretag till grisar som den föredragna donatorn. Eftersom vi äter grisar (120 miljoner av dem per år enbart i USA) verkade många mindre moraliskt belastade att ta deras organ. Vetenskapligt sett har deras organ ungefär rätt storlek, med liknande anatomi, och grisar når vuxen ålder på ungefär sex månader - mycket snabbare än primater. Men ett problem uppstod: grisar hyser virus som kan göra språnget till människor. Vad mer är, med den enkla gentekniken som fanns tillgänglig vid den tiden, höll de transplanterade organen inte länge när de testades på apor. De var helt enkelt, genetiskt sett, för främmande.
När det gäller liv-eller-död-organ, som hjärtan och lever, måste transplantationskirurger fortfarande förlita sig på mänskliga delar.
Mer än två decennier senare har framstegen inom genteknik återupplivat möjligheten till så kallade xenotransplantationer. Den hetaste källan till debatt på området: exakt hur många genredigeringar som behövs hos grisar som dessa för att övervinna artbarriären. Ett välfinansierat amerikanskt företag, eGenesis, som leder mer-är-bättre-lägret, säger att det har gjort ett tvåsiffrigt antal förändringar av de grisar det föder upp med ett systerföretag i Kina.
Tyskarna vid anläggningen i München befinner sig i lägret mindre-är-mer. Grisarna de arbetar med har tre viktiga genetiska modifieringar som ursprungligen gjordes för mer än ett decennium sedan - alla utformade för att hindra babianer och människor från att stöta bort sina organ. Att slå ut en gen som producerar ett socker som kallas galaktosyltransferas förhindrade mottagarens immunsystem från att omedelbart stöta bort ett organ från en annan art. Den andra förändringen lade till en gen som uttrycker humant CD46, ett protein som hjälper immunsystemet att attackera främmande inkräktare utan att överreagera och orsaka autoimmun sjukdom; den tredje introducerade en gen för ett protein som kallas trombomodulin, som förhindrar blodproppar som annars skulle förstöra det transplanterade organet.
Ett mindre antal redigeringar kan kontrolleras och mätas bättre och deras effekter är lättare att dokumentera, säger Eckhard Wolf, som driver denna före detta statliga gård i utkanten av München, nu kallad Center for Innovative Medical Models. Om något går fel, som ofta händer vid xenotransplantation, kommer det att vara tydligt var problemet ligger. Med fler redigeringar kommer fler potentiella problem. Någon gång är man i en situation som man inte har en aning om vad en ytterligare genetisk modifiering gör, säger han.
Storleken på en hjärta
Under 2018 transplanterades grisar från centrum i München till 14 babianer. Två av aporna överlevde i sex månader, det längsta något djur har levt med ett hjärta från en annan art. I en rapport i Natur i december förra året beskrev de tyska forskarna sin prestation som en milstolpe på vägen mot klinisk hjärtxenotransplantation.
Veterinären Barbara Kessler visar upp sin anläggnings yngsta smågrisar. Laetitia Vancon
Av de fem första babianerna som fick ett grishjärta dog fyra inom en dag eller två, och när den femte dog efter en månad var dess hjärta sjukt. I nästa omgång babianer översvämmade Wolfs medarbetare Bruno Reichart, en pensionerad hjärttransplantationskirurg, organet med näringsämnen, hormoner och röda blodkroppar från det att det togs bort från grisen tills det var fullt fungerande hos mottagardjuret. Tre babianer som behandlats med detta tillvägagångssätt levde i 18, 27 och 40 dagar.
De sista fem babianerna hade samma procedur men hölls också på ett immunsuppressivt läkemedel. Två levde i 182 och 195 dagar, men de var tvungna att avlivas förra året när de fortfarande var vid god hälsa, eftersom det var så utmanande att fortsätta anti-avstötningsterapin. Det är inte praktiskt att lämna en intravenös linje i en babian längre än sex månader. Men det är inte heller en enkel sak att övertyga en babian att ta droger. Precis som små barn motstår de att dricka allt som luktar medicin.
Reichart säger att han arbetar på ett bättre leveranssystem som kommer att göra det möjligt för babianerna att stanna på anti-avstötningsläkemedlen i minst ett år - den tid som han säger behövs för att bevisa att xenotransplantation är redo att testas på människor.
Halvvägs genom sin babianstudie märkte Wolf och Reichart dock ett oväntat problem: hjärtan, skördade från unga grisar för att se till att de var tillräckligt små för babianer, fortsatte att växa som om de fortfarande var avsedda att hålla vid liv en 600-pund ( 270 kilo) gris. Det transplanterade hjärtat vägde 62 % mer än ett typiskt babianhjärta: massiv hjärtöverväxt, eftersom deras papper beskrev det. I babianerna trängde de nya hjärtan ut andra viktiga organ och orsakade i några fall djurets död.
Efter att ha duschat, tvättat håret och tagit på sig sterila kläder kikar Kessler in i ett rum som hyser forskningsgrisarna.
På grisanläggningen visade Kessler mig Wolfs lösning på detta problem: två systersuggor, skapade med ytterligare en CRISPR-genredigering. Forskare har avstängd djurens tillväxthormonreceptorgen (GHR), vilket ger dem ungefär hälften av vikten av en typisk gris. Båda tippar vågen till cirka 175 pund (79 kg), jämfört med nästan 400 pund för en normal sugga. Den gravida systern stod tvärs över hallen, ensam i en penna mot väggen. Metallstänger hindrade henne från att lägga sig mot väggarna - en försiktighetsåtgärd för att skydda smågriskullen. Även om hon föddes upp med en hangris i full storlek, borde ungefär hälften av hennes avkomma sakna sin GHR-gen.
Kostnaden för att spara till liv
Det är inte billigt att skapa en genredigerad gris och sedan höja den till den standard som krävs av US Food and Drug Administration och andra myndigheter som skulle reglera gris-till-människa-transplantationer runt om i världen. Kessler och hennes kollegor klonar grisembryon genom att lägga det önskade genetiska materialet i ägg som samlats in måndagar och tisdagar från ett lokalt slakteri. För att minimera bakterier måste varje ny rad grisar börja med att befrukta djuret i en labbskål, leverera det med kejsarsnitt och separera det från sin mamma vid födseln. Senare bakteriefria generationer kräver inte så många försiktighetsåtgärder och kostar bara cirka 10 gånger priset för att föda upp en gris för bacon och fläsk, säger Kessler.
Cirka 120 genredigerade vuxna grisar och 150 smågrisar bor på denna grisfarm (en av endast en handfull över hela världen), men inte ens den har råd att föda upp grisar till den standard som kommer att behövas innan ett organ transplanteras till en person. Wolfs statliga bidrag kommer inte att täcka kostnaden för HEPA-filter för att rena luften i alla rum i grisanläggningen, eller för att bestråla de speciella vegetariska foderpellets som transporteras in. Forskarna lobbat i åratal för finansiering för att bygga ett stängsel för att hålla vildsvin – och deras bakterier – borta från fastigheten.
Forskaren Kurome Mayuko förbereder sig för att arbeta med grisembryon och introducerar genredigeringar som förhoppningsvis kommer att göra deras transplanterade organ mer accepterade av människor. LAETITIA VANCON
Reichart säger att han bara behöver pengar för att slutföra ytterligare ett försök, att hålla babianer vid liv i ett helt år med grisarnas hjärtan, innan han är redo att testa dem på människor. Även andra grupper närmar sig. I Florida säger transplantationskirurgen Joseph Tector, nyligen flyttad till University of Miami, att han bara behöver tid för att bygga en grisanläggning som Wolfs enda strängare, och sedan är han redo att testa grisnjurar på människor. University of Alabama-Birmingham har en grisanläggning för att stödja kliniska transplantationer, med experter som tittar på både hjärtan och njurarna. Deras första kliniska försök med xenotransplantation kan vara på spädbarn som föds med medfödda hjärtmissbildningar. Ett grishjärta kan tjäna – som man hoppades för Baby Fae – en bro tills de kan ta emot ett mänskligt hjärta.
Reichart säger att han inte gör det behöver att vara den första att framgångsrikt göra en xenotransplantation. Men han tror att han sannolikt kommer att vara bland de första, eftersom han är så nära. Efter decennier av forskning kan grisarna i Münchens lab bara vara de som tillåter kirurger att bryta artbarriären.