211service.com
Minnets beständighet
Li-Huei Tsai var fyra år gammal när hon först såg fasorna med Alzheimers sjukdom. Hon bodde hos sin mormor i en liten hamnstad norr om Taipei. Sent en morgon gick de mot hemmet när blixten slog ner i himlen. Det var skrämmande, men det som följde var mycket värre. Hennes mormor, då i början av 50-årsåldern, blev desorienterad. Hon hade ingen aning om var de var eller hur hon skulle ta sig hem; Tsai var för ung för att veta vägen själv. De var helt vilsna. Det var en riktigt, riktigt skrämmande upplevelse, säger Tsai, MIT:s Picower-professor i neurovetenskap vid institutionen för hjärn- och kognitionsvetenskap. Hon dog två eller tre år senare.
Decennier har gått, men den erfarenheten driver fortfarande den 49-årige vetenskapsmannen. Under de senaste åren har hon avslöjat nya detaljer om de förödande effekterna av Alzheimers på hjärnan och visat att det är möjligt för möss att hämta minnen som verkade ha gått förlorade för alltid – ett fynd som en samtida hyllade som spelförändrande. Samtidigt har hon gått i spetsen för forskningen om onormal hjärnutveckling, neuropsykiatriska sjukdomar som schizofreni och andra hjärnsjukdomar. Hennes resultat har publicerats i topptidskrifter som Nature, Cell och Neuron.
Hon har ett enormt djup av kunskap och erfarenhet inom neurovetenskap, inlärning och minne, säger Leonard Guarente, Novartis professor i biologi, som har samarbetat med Tsai. Utöver det citerar kollegor hennes förmåga att identifiera de stora, angelägna frågorna inom neurovetenskap, såväl som för att ta in begåvade unga forskare och hantera deras projekt samtidigt. När hon jagade de stora frågorna har hon visat en anmärkningsvärd uthållighet – men hon satte sig inte ursprungligen för att bekämpa sjukdomen som gjorde att hennes mormor stod på gatan, desorienterad och hjälplös. Det sökandet började med upptäckten av ett mystiskt protein i början av hennes karriär.
Tsais labb på fjärde våningen i byggnad 46, som inrymmer Picower Institute for Learning and Memory, är en hektisk plats: hon övervakar forskningen av en mångsidig blandning av mer än 20 doktorander och postdoktorer. Under ett besök nyligen tog forskare med laboratorierockar tag i tallrikar fulla med tårta från ett konferensrum när Tsai skyndade in på sitt solljusfyllda kontor. En rad tomma champagneflaskor satt ovanpå hennes bokhylla, resterna av firandet efter publiceringen. Hon försöker odla en familjär atmosfär i sitt labb, oavsett om det innebär att organisera födelsedagsfester eller poppa champagnekorkar. Att hantera alla dessa forskningsprojekt ger naturligtvis ett hektiskt liv (hon är så upptagen att hon ibland tar med sig sin 11-åriga dotter till konferenser så att de kan spendera mer tid tillsammans). Hon har varit känd för att inse på vägen till flygplatsen att hon har glömt sitt pass; när det kommer till sådana administrativa detaljer, erkänner hon med ett skratt, jag är en katastrof.
Tsai följde en omständlig karriärväg till sitt glänsande hörnkontor. Hon studerade först till veterinär och kom till University of Wisconsin-Madison från Taiwan 1984 för att ta en master inom området. Men efter att ha suttit med i en serie föreläsningar som hölls av den nobelvinnande cancerforskaren Howard Temin fann hon sig attraherad av mer grundforskning. Jag blev väldigt inspirerad av hans arbete och insåg att jag verkligen gillade labbarbete, minns hon. Tsai släppte sin barndomsdröm om att bli veterinär och, efter Temins ledning, bytte fokus till cancer. 1990 tog hon en doktorsexamen från University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas.
Året därpå, som postdoc vid cancerspecialisten Ed Harlows laboratorium vid Massachusetts General Hospital Cancer Center, snubblade hon över ett konstigt protein. Tsai hade anklagats för att identifiera enzymer kända som cyklinberoende kinaser, som vanligtvis spelar en roll i celldelning. Hennes uppgift var att urskilja deras funktion genom att analysera och spåra cancerceller när de förökade sig i petriskålar. Men en av molekylerna, CDK5, betedde sig inte som resten: den verkade inte göra mycket av någonting. Jag blev väldigt fascinerad av just detta kinas, helt enkelt för att det inte var helt lätt att arbeta med, minns hon. Det var väldigt märkligt.
Molekylen var inte relevant för hennes uppdrag, eftersom den inte spelade någon roll i celldelningen - så det hade varit lätt att glömma det och gå vidare. Men inte för Tsai. Jag ville inte bara ge upp och säga: 'Åh, det här, det spelar ingen roll', säger hon. Jag bestämde mig för att ge det en sista chans.
Eftersom CDK5 var vilande i cancercellerna bytte Tsai mediet. Hon drog ihop en mängd olika vävnads- och organprover och kontrollerade igen om CDK5 kan vara aktiv. I de flesta gjorde det ingenting. Ändå var det aktivt i hjärnan. Det var faktiskt första gången jag på allvar tittade på hjärnan och började upptäcka alla dessa fascinerande saker om hjärnan, säger hon. Hennes dagar som cancerforskare närmade sig sitt slut. CDK5 ledde henne till ett nytt kall.
Medan hon berättar om sin upptäckt av CDK5, skrattar Tsai och säger att jag hade extremt tur. Men strömmen av papper som följde detta ena fynd hade mer att göra med ren beslutsamhet.
Först upptäckte hon att proteinet inte verkar ensamt. För att bli aktiv behöver CDK5 binda till ett protein som hon kallade p35, som bara är aktivt i hjärnan. För att ta reda på vad den här kombinationen innebar, genetiskt modifierade Tsai, då vid Harvard Medical Schools patologiavdelning, möss så att de inte kunde uttrycka p35. Hon och hennes kollegor stängde av genen som producerade p35, vilket också stoppade CDK5:s aktivitet. Hos dessa möss, säger hon, hittade vi en extremt spännande defekt i hjärnans utveckling. Djuren var benägna att få anfall, och i vissa delar av deras hjärnor var deras nervceller ordnade annorlunda än hos friska möss. Utan p35, och den associerade aktiviteten av CDK5, utvecklades deras hjärnor helt enkelt inte ordentligt.
Ändå fick hon snart veta att CDK5 inte var rent välvillig. När hennes grupp fortsatte att studera det, märkte de en udda, trunkerad version av den partnern, s.35. Denna molekyl, kallad p25, dök hela tiden upp i sjuka eller skadade hjärnor hos möss – och i vävnadsprover från avlidna Alzheimerspatienter. Vi fann att just detta protein var mer associerat med neurotoxiska tillstånd, säger hon.
P25 drev också aktiviteten av CDK5, så Tsai utvecklade en grupp möss som överuttryckte den nya molekylen när antibiotikumet doxycyklin togs bort från deras diet. Detta gjorde det möjligt för henne att öka aktiviteten hos CDK5 istället för att stänga av den. Och när hon gjorde det utvecklade mössen Alzheimers-liknande effekter på bara några veckor. Inlärning och kognition blev lidande, neuroner dog i enormt antal och de trassliga beta-amyloidfibrer som vanligtvis finns i vävnaden hos avlidna Alzheimerspatienter dök också upp i deras hjärnor. Även om Tsai redan hade visat att CDK5 är avgörande för korrekt hjärnutveckling och funktion, visade experimentet att för mycket av proteinet kan vara allvarligt skadligt. När denna [p25] produceras, säger hon, driver den CDK5 till den mörka sidan. Det gör det giftigt för celler.
Efter att ha belyst mekanismerna som driver utvecklingen av Alzheimers sjukdom ville Tsai, som kom till MIT 2006, ta reda på hur man kan bekämpa eller till och med vända några av symptomen. Hon och postdoc Andre Fischer, nu vid European Neuroscience Institute i Göttingen, Tyskland, kände till bevis från andra studier som visar att fysisk träning och miljöberikning – som tillsats av följeslagare och leksaker – ökar hjärnans funktion hos möss. Så de bestämde sig för att testa vad som skulle hända om de provade den här tekniken med sina Alzheimer-liknande möss.
I ett experiment tränade de möss att hitta och komma ihåg en plattform nedsänkt i en grumlig pool. Sedan inducerade de de Alzheimers-liknande effekterna. Mössen simmade planlöst utan att kunna hitta platsen. Men när forskarna flyttade mössen till en mer stimulerande miljö och sedan placerade dem tillbaka i poolen, sparkade gnagarna direkt till plattformen. Dessa förmodade förlorade minnen hade kommit tillbaka.
Varför detta fungerade var ett mysterium, men Tsai trodde att miljöberikning kan ha påverkat gener associerade med inlärning och minne. Hon kände också till en uppsättning enzymer som kallas histon-deacetylaser, eller HDAC, som troddes undertrycka aktiviteten hos vissa kognitionsrelaterade gener. I hopp om att efterlikna effekterna av miljöberikning upprepade Tsai och Fischer simexperimentet - den här gången injicerade möss med läkemedel som kallas HDAC-hämmare, som blockerade dessa enzymer. De rapporterade i en Nature-tidning från 2007 att läkemedlen förbättrade kognitiva prestanda hos Alzheimers-liknande möss, vilket gjorde det möjligt för dem att komma ihåg platsen för plattformen.
Resultaten antyder att det även kan vara möjligt för människor att återställa till synes förlorade minnen. Även hos de patienter som verkar tappa minnet tror vi inte att minnet verkligen är utplånat, säger hon. Tsai misstänker att den massiva neuronala dörningen skadar hjärnans kretsar - ledningarna som förbinder olika regioner. Istället för att främja neurontillväxt, säger hon, stärker den nya miljön och HDAC-hämmarna synapser och dendriter, vilket ökar förbindelserna mellan regioner. Med andra ord reparerar de kretsarna.
Även om hon fortfarande leder projekt om hjärnans utveckling, såväl som om neurovetenskapen om schizofreni och andra störningar, har hennes pågående arbete med HDAC-hämmare henne särskilt entusiastisk, eftersom det pekar på ett helt nytt sätt att bekämpa Alzheimers. Den där tidningen från 2007 antydde bara möjligheterna. Vi har nu några mycket spännande observationer av en speciell HDAC som är ansvarig för en negativ reglering av inlärning och minne, säger hon. Att rikta in sig på det enzymet, förklarar hon, kan koppla om de trasiga kretsarna och förbättra kognitionen hos Alzheimers patienter.
Vi är väldigt hoppfulla, säger hon. Vi kan ha något under de närmaste åren som kan vara säkert och nyttigt nog att gå in i människor. Grundforskning kan förbli hennes första kärlek, tillägger hon. Men om mitt arbete kan göra något för samhället eller samhället skulle jag bli så överlycklig.