Medicinens nya verktygslåda

På andra våningen i en byggnad i en av södra San Franciscos många företagsparker har ett nytt bioteknikföretag etablerat sig. Väggarna har ett fräscht lager vit färg och bänkskivorna är blanka och kala. Klinkergolven är fortfarande blanka och en dyr ny cellsorteringsmaskin står orörd på lastkajen på nedervåningen.

Byggnadens nya invånare, iZumi Bio, eftersträvar en teknologi som är lika ny och full av löfte som labbet själv – en teknik som rör sig snabbare än företaget kan fylla sitt tomma utrymme. Det kretsar kring inducerade pluripotenta stamceller (iPS): vuxna celler genetiskt omprogrammerade för att fungera som embryonala stamceller, som kan förvandlas till nästan vilken typ av cell som helst i människokroppen.

Den här historien var en del av vårt julinummer 2009

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Forskare har talat om det medicinska löftet om stamceller i mer än ett decennium, till och med innan mänskliga embryonala stamceller framgångsrikt isolerades 1998. Det mesta av allmänhetens uppmärksamhet har fokuserat på deras regenerativa kraft: eftersom stamceller kan förnya sig själva och differentiera sig till specialiserade celltyper, kan de potentiellt användas för att bygga ersättningsorgan, läka ryggmärgsskador eller reparera skadad hjärnvävnad. Men forskarvärlden har också strävat efter ett annat, ännu bredare mål: att använda cellerna från patienter med olika sjukdomar för att härleda pluripotenta stamceller, som inte bara kan ge upphov till de specialiserade cellerna i ett visst organ eller vävnad utan till praktiskt taget vilken cell som helst. typ. Dessa celler skulle kunna användas för att skapa laboratoriemodeller av sjukdomar. Till exempel kan en cell från en Parkinsonspatient förvandlas till en neuron, som skulle uppvisa de progressiva molekylära förändringarna som fungerar i den neurodegenerativa störningen. Den här typen av verktyg kan fånga detaljerna om mänskliga sjukdomar med oöverträffad noggrannhet, och det kan revolutionera hur forskare söker efter nya behandlingar.

Att studera mänskliga sjukdomar i labbet är en enormt utmanande uppgift. Det är till exempel svårt att få hjärnvävnad från en levande Alzheimerpatient och omöjligt att studera hur den vävnaden förändras när sjukdomen fortskrider. Djurmodeller kan bara ge grova uppskattningar av en mänsklig sjukdom, och fånga i bästa fall några av dess symtom eller orsaker. Men iPS-celler kan ge en mycket mer heltäckande bild. Eftersom varje cellinje kommer från en mänsklig patient, återspeglar cellerna den komplexa mängd faktorer som ledde till patientens sjukdom: de genetiska mutationerna, effekterna av miljöhistoria. Och eftersom dessa celler kan drivas att utvecklas till en mängd olika vävnadstyper, kan forskare se sjukdomen utvecklas i en petriskål. De kan till exempel observera de subtila molekylära förändringarna som äger rum i neuronerna hos en patient med Alzheimers långt innan de tydliga tecknen på sjukdomen, såsom amyloidplack, kan ses i hjärnan. Det är skillnaden mellan att försöka plocka ihop detaljerna om en flygkrasch från bilder av vraket och att titta på en video av kraschen från alla vinklar, med möjligheten att stanna, zooma in och spola tillbaka efter behag.

De senaste två åren har inte varit något mindre än en revolution, säger John Dimos, senior vetenskapsman vid iZumi. Dessa celler fanns inte riktigt för två år sedan. Det här är helt ny teknik, och det öppnar upp potentialen för helt ny vetenskap. Företaget planerar att dra fördel av den potentialen genom att utveckla en bank av iPS-celler från patienter med olika sjukdomar och använda cellerna för att screena kandidater för läkemedelsutveckling.

Tusentals andra laboratorier hoppar på chansen att också använda iPS-celler – oavsett om det är för att skapa nya sjukdomsmodeller, för att studera vävnadsutveckling eller till och med för att ta reda på hur man bygger vävnad för transplantation. Biologer säger att fältet är laddat med en slags energi som inte har setts sedan strax efter att DNA-strukturen upptäcktes. Det här är ett riktigt sällsynt fenomen i det biologiska forskarsamhället, säger Sheng Ding, kemist vid Scripps Research Institute i La Jolla, Kalifornien. Det är en sensation, verkligen. Alla, mer eller mindre, arbetar med att använda iPS-cellteknologi för sitt specifika forskningsintresse.

Stamceller 2.0
Forskare har letat efter sätt att direkt omprogrammera vuxna celler i årtionden. Den jakten har drivits framåt av viljan att utveckla ett alternativ till mänskliga embryonala stamceller, som kantas av både tekniska och etiska frågor. Cellerna härrör vanligtvis från fyra eller fem dagar gamla embryon som annars skulle kasseras från provrörsbefruktningskliniker (även om embryon ibland har skapats uttryckligen för forskningsändamål). Att använda denna teknik för att skapa en robust cellinje är knepigt och mycket ineffektivt. Inte bara är själva embryona svåra att få tag i, utan cellerna är ömtåliga och svåra att växa.

En annan teknik, mänsklig terapeutisk kloning, är ännu mer kontroversiell och både tekniskt och praktiskt utmanande. Forskare överför kärnan av en vuxen cell till det urholkade skalet av en obefruktad äggcell - som sedan kan utvecklas till ett embryo, vilket ger stamceller som är genetiska kloner av de vuxna cellerna. Men bristen på mänskliga ägg för forskning har visat sig vara ett stort hinder, och forskare har ännu inte skapat klonade mänskliga cellinjer.

Men för tre år sedan kom Shinya Yamanaka, från Kyoto University i Japan, på hur man återför vuxna musceller till ett embryonalt tillstånd i en process som aldrig involverade ett verkligt embryo. Han fann att att använda ett virus för att leverera gener för bara fyra specifika proteiner till kärnan i en vuxen cell kan ge den förmågan att differentiera sig till en mängd olika celltyper, precis som stamceller som härrör från embryon. Dessa proteiner, som vanligtvis finns i utvecklande embryon, verkar slå på och stänga av andra gener i ett mönster som är karakteristiskt för embryonala snarare än vuxna celler. Ett år efter Yamanakas upptäckt rapporterade hans grupp och två andra att de kunde få mänskliga celler att göra samma sak.

Som läkare och riskkapitalist som noga följer stamcellsforskning, såg Beth Seidenberg potentialen nästan omedelbart. Seidenberg, en partner på Kleiner Perkins Caufield och Byers, slog sig ihop med ett annat riskkapitalföretag, Highland Capital Partners, för att grunda iZumi 2007 och finansierade företaget med 20 miljoner dollar. Efter 20 år inom läkemedelsforskning har Seidenberg haft mycket tid att fundera över vad industrin gör rätt och var det går fel. Hon säger att jag blev riktigt fascinerad av tanken på att börja med en patient som hade en sjukdom och arbeta baklänges, vilket är precis motsatsen till hur vi söker nya terapier för behandling av sjukdomar idag.

För att illustrera vilken roll iPS-celler kan spela i läkemedelsupptäckten pekar John Dimos på amyotrofisk lateralskleros (ALS), en neurodegenerativ sjukdom som han har studerat i flera år. Cirka 2 procent av alla fall har en känd genetisk orsak - en mutation i en gen som kallas SOD1. Nästan allt arbete i djurmodeller har fokuserat på denna sällsynta form av sjukdomen, eftersom forskare vet hur man använder genen för att utlösa den hos möss. Men med den nya tekniken kan forskare använda en hudbiopsi för att generera pluripotenta stamceller från alla patienter med ALS. Genetiken och andra möjliga faktorer som ligger bakom sjukdomen fångas i cellerna, även om ingen explicit vet vad dessa faktorer är. Detsamma gäller för Alzheimers, diabetes, autism, hjärtsjukdomar och otaliga andra tillstånd vars komplexa ursprung har visat sig vara svårt att identifiera.

Som postdoc vid Harvard byggde Dimos en cellmodell av ALS, vilket gjorde det möjligt att för första gången studera en neurodegenerativ sjukdom utanför ett djur. Han och hans kollegor samlade in hudceller från en 82-årig kvinna med ALS, omprogrammerade dem till iPS-celler och styrde cellerna att differentiera till motorneuroner som var genetiskt identiska med donatorns defekta celler. Det var det första papper som visade att man kan använda en stamcell för att se sjukdomspatologi i en petriskål, säger Douglas Melton, meddirektör för Harvard Stem Cell Institute. Det betyder att du nu kan studera sjukdomar i petriskålar och inte i människor. Det är stort.

Eftersom de härrör från mänskliga patienter med dokumenterad medicinsk historia, åtföljs iPS-celler av mängder av tidigare otillgänglig information. Du kan se från deras medicinska historia sjukdomens fortskridande, hur de svarade på olika läkemedel, exakt vilka symtom de upplevde och när, säger Dimos. Vissa läkemedel kan vara mer eller mindre effektiva beroende på patientens genetiska sammansättning; vissa människor, till exempel, svarar bra på bröstcancerläkemedlet taxol, medan andra kanske inte har något svar alls. Om forskare visste att specifika mediciner fungerade för vissa människor eller, omvänt, fick dem att drabbas av allvarliga biverkningar, kunde de använda sina celler för att försöka ta reda på varför - och använda den informationen för att utveckla bättre terapier.

Hittills har forskare från Harvard Stem Cell Institute och deras kollegor använt iPS-cellteknik för att skapa mer än 20 sjukdomsspecifika stamcellslinjer som är utformade för att hjälpa dem att studera tillstånd inklusive Parkinsons och typ 1-diabetes. Medan området fortfarande är i ett tidigt skede, har forskare börjat se bevis för att de kan replikera vissa aspekter av mänsklig sjukdom i en maträtt.

Det första målet för iZumi är att etablera sin egen bank av omprogrammerade celler. Till att börja med kommer banken att fyllas på med celler som kommer från patienter med olika neurodegenerativa sjukdomar – ALS, spinal muskelatrofi och Parkinsons – samt en hjärt-kärlsjukdom som kallas aortaklaffsjukdom, som de studerar i samarbete med medarbetare på Gladstone Institute vid University of California, San Francisco. Genom att skapa komplexa system av celler som innehåller de olika celltyper som påverkas av varje sjukdom, såsom motorneuroner och skelettmuskelceller, kan de se exakt hur ALS och andra tillstånd utvecklas.

Företaget vill utveckla läkemedel med fokus på terapier för neurodegenerativa sjukdomar. Man kommer också att samarbeta med andra läkemedelsföretag för att hitta behandlingar för andra sjukdomar. Vi tror att vi kommer att ha våra egna patenterade läkemedel under utveckling under det femte året – till 2012, säger VD John Walker.

En gropig väg
Om iPS-cellforskare har lärt sig något av sagan om embryonal-stamcellforskning, så är det att potentialen inte alltid översätts till vinst eller framgång: trots det stora löftet om embryonala stamceller har byggandet av en affärsmodell kring deras terapeutiska användning. varit en utmaning. En del av skulden kan läggas på president George W. Bush. År 2001 – med hänvisning till etiska invändningar mot processen som användes för att erhålla cellerna, som förstör ett dagar gammalt embryo – begränsade han federal forskningsfinansiering för tekniken till ett litet antal stamcellslinjer som redan existerade. Kontroversen, bristen på federala investeringar och viss osäkerhet kring själva vetenskapen gjorde att vissa forskare inte ville studera embryonala stamceller, och många riskkapitalister var tveksamma till att stödja ansträngningarna att kommersialisera dem.

Barack Obama beordrade att gränserna för federal finansiering skulle tas bort tidigt under hans presidentskap, men hans föregångares politik satte förmodligen fältet tillbaka många år. Och embryonala stamceller är så petiga och oförutsägbara att det har varit svårt att utveckla behandlingar baserade på dem även bortsett från finansieringshindren. Först i år, mer än ett decennium efter att mänskliga embryonala stamceller först isolerades, kommer de äntligen att ta sig in i kliniska prövningar. Den första behandlingen, en behandling för akut ryggmärgsskada utvecklad av bioteknikstartupen Geron, är på väg att testas senare i år.

Det är ett slags 'goda nyheter, dåliga nyheter'-scenario, säger Daniel Omstead, VD för Hambrecht och Quist Capital Management. Varje kvartal eller år ser du ny utveckling som gör dig väldigt exalterad inför framtiden men mer försiktig över att... att kunna tjäna pengar på kort sikt för investeringar i teknik som kommer att bota sjukdomar. Han är ännu inte säker på om iPS-cellsteknologi kommer att visa sig vara stamcellsfältets hemkörning, och det är inte hans andra riskkapitalister heller. Jag tror att många företag kommer att komma ut från stamcellsområdet, men jag vet inte att de kommer att fokusera på iPS-celler nödvändigtvis, säger Amir Nashat från Polaris Venture Partners, som har finansierat ett företag delvis baserat på tekniken ( se tabellen ovan ).

Stamceller kan vara lättare att kommersialisera som verktyg för läkemedelsutveckling, ett område där den nya tekniken verkar särskilt lovande. Men iPS-celler har fortfarande många okända: de är inte lika väl studerade som embryonala stamceller, och det finns ännu inte någon standard som de kan mätas med. Det är en anledning till att ingen ännu är villig att hävda att iPS-celler kommer att göra embryonala stamceller föråldrade; faktiskt, inkonsekvensen av iPS-celler är ett av de största forskningsstoppen just nu. Forskare förstår inte riktigt varför, men även celler från samma batch kan bete sig väldigt olika. Vissa är lätta att förvandla till andra vävnader; vissa är envisa. Och den snabbt växande repertoaren av metoder för att göra iPS-celler ökar variationen.

För bara ett år sedan var forskare tvungna att använda ett virus för att infoga de fyra proteiner som krävs för att förvandla en vuxencell till en iPS-cell. Viruset infogade också små bitar av sig självt i cellens genom, en invasion som inte bara förhindrar terapeutisk användning utan gör laboratoriestudier mycket mindre tillförlitliga. Nyare metoder använder proteiner eller kemikalier, medan vissa tekniker fortfarande använder virus. Innan de kan använda cellerna som genereras på alla dessa olika sätt måste forskare studera och dokumentera deras egenskaper. Vi har precis avslutat den första karaktäriseringen av en grupp på 12 linjer som vi gjorde. Och så gjorde vi några till, säger Jeanne Loring, chef för Center of Regenerative Medicine på Scripps. Så vi lider av samma sak som alla andra. Med andra ord: Herregud, vi har fler repliker än vi vet vad vi ska göra med.

Men Harvards Melton, för en, tror att dessa problem bara är tillfälliga. Det här går att lösa på kort sikt – under det närmaste året eller så, säger han. Efter det kommer tricket vara att ta reda på hur man uppmanar cellerna att differentiera sig på önskade sätt. Det finns mer än 200 olika typer av celler i kroppen, och även om iPS-celler har det potential att förvandlas till någon av dem, att faktiskt få dem att göra det är en annan historia. Hur säger man till en cell att bli en betacell i bukspottkörteln? Hur säger man att den ska bli en basalcell med fyra korn eller en motorneuron? han säger. Forskare har redan listat ut hur man gör några nervceller och blodkroppar, för att nämna några. Men de kan ännu inte på ett effektivt sätt tillverka så viktiga typer som betaceller från bukspottkörteln, insulinproducenterna som förstörs vid diabetes. Ändå, säger Melton, vi närmar oss.

Även om det verkar långt borta, håller forskare fortfarande ut möjligheten att iPS-cellteknik en dag skulle kunna användas för behandling. Det kortsiktiga värdet för iPS-celler är sjukdomsmodellering, identifiering av vägar och läkemedelsscreening och utveckling, säger George Daley, en stamcellsbiolog vid Harvard University and Children's Hospital i Boston. Men jag ger inte upp hoppet om att vi kommer att generera celler som kommer att ha terapeutisk relevans.

Men för närvarande fokuserar iZumi och andra företag skarpt på vad de tror kommer att vara den mest omedelbara användningen av iPS-celler: som verktyg för att förstå några av våra mest förödande sjukdomar och hitta bättre sätt att behandla dem. Den nya tekniken, hoppas de, kommer att i grunden förändra den repetitiva, variationer-på-ett-tema-metoden för läkemedelsutveckling som har hindrat läkemedelsutvecklingen de senaste åren. De upptäckter det gör möjliga kan en dag förvandla medicin till något vi bara har börjat föreställa oss.

Lauren Gravitz är en frilansskribent baserad i Los Angeles, Kalifornien.

Dölj