Människo-djur chimärer är dräktiga på amerikanska forskningsgårdar

Trots ett finansieringsförbud som införts av USA:s högsta hälsomyndighet, går vissa amerikanska forskningscentra vidare med försök att odla mänsklig vävnad inuti grisar och får med målet att skapa hjärtan, lever eller andra organ som behövs för transplantationer.

Ansträngningen att inkubera organ i lantbruksdjur är etiskt laddad eftersom det innebär att man lägger till mänskliga celler till djurembryon på ett sätt som kan sudda ut gränsen mellan arter.

I september förra året, i en omsvängning av tidigare politik, National Institutes of Health meddelat den skulle inte stödja studier som involverade sådana människo-djur chimärer förrän den hade granskat de vetenskapliga och sociala konsekvenserna närmare.

Hiromitsu Nakauchi

Myndigheten sa i ett uttalande att den var orolig över chansen att djurs kognitiva tillstånd skulle kunna förändras om de hamnade i mänskliga hjärnceller.

NIH-åtgärden utlöstes efter att den fick veta att forskare hade påbörjat sådana experiment med stöd från andra finansieringskällor, inklusive från Kaliforniens statliga stamcellsbyrå. Blandningarna mellan människor och djur skapas genom att injicera mänskliga stamceller i dagar gamla djurembryon och sedan dräkta dessa i kvinnliga boskap.

Baserat på intervjuer med tre lag, två i Kalifornien och ett i Minnesota, MED Teknikgranskning uppskattar att omkring 20 dräktigheter av gris-människa eller får-människa chimärer har fastställts under de senaste 12 månaderna i USA, även om hittills ingen vetenskaplig artikel som beskriver arbetet har publicerats, och inget av djuren har dödats.

Omfattningen av forskningen avslöjades delvis under presentationer gjordes på NIH:s Maryland campus i november på byråns begäran. En forskare, Juan Carlos Izpisua Belmonte från Salk Institute, visade opublicerade data om mer än ett dussin grisembryon innehållande mänskliga celler. En annan, från University of Minnesota, tillhandahöll fotografier av ett 62 dagar gammalt grisfoster där tillsatsen av mänskliga celler verkade ha vänt en medfödd ögondefekt.

Experimenten förlitar sig på en banbrytande fusion av teknologier, inklusive de senaste genombrotten inom stamcellsbiologi och genredigeringstekniker. Genom att modifiera gener kan forskare nu enkelt ändra DNA i gris- eller fårembryon så att de är genetiskt oförmögna att bilda en specifik vävnad. Sedan, genom att lägga till stamceller från en person, hoppas de att de mänskliga cellerna ska ta över jobbet med att bilda det saknade organet, som sedan kan skördas från djuret för användning i en transplantationsoperation.

Vi kan göra ett djur utan hjärta. Vi har konstruerade grisar som saknar skelettmuskler och blodkärl, säger Daniel Garry, en kardiolog som leder ett chimärprojekt vid University of Minnesota. Även om sådana grisar inte är livskraftiga, kan de utvecklas ordentligt om några få celler tillsätts från ett normalt grisembryo. Garry säger att han redan har smält ihop två grisar på detta sätt och nyligen vann ett anslag på 1,4 miljoner dollar från den amerikanska armén, som finansierar en del biomedicinsk forskning, för att försöka odla mänskliga hjärtan hos svin.

Spöket från en intelligent mus som sitter fast i ett laboratorium någonstans och skriker 'Jag vill komma ut' skulle vara mycket oroande för människor.

Eftersom chimärer kan ge ett nytt utbud av organ för behövande patienter och även leda till grundläggande upptäckter, säger forskare inklusive Garry att de tänker gå framåt trots NIH-positionen. I november var han en av 11 författare som publicerade ett brev kritiserar byrån för att de skapar ett hot mot framsteg som kastar en skugga av negativitet på deras arbete.

Oron är att djuren kan visa sig vara lite för mänskliga för tröst, säg att de slutar med mänskliga reproduktionsceller, fläckar av människors hår eller bara högre intelligens. Vi är inte nära ön Dr Moreau, men vetenskapen går snabbt, sa NIH-etikern David Resnik under byråns novembermöte. Spöket från en intelligent mus som sitter fast i ett laboratorium någonstans och skriker 'Jag vill komma ut' skulle vara mycket oroande för människor.

Chansen att ett djur ska få människans medvetande är förmodligen liten; deras hjärnor är alldeles för olika och mycket mindre. Ändå, som en försiktighetsåtgärd, har forskare som arbetar med gårdsdjurs chimärer ännu inte tillåtit några att födas, utan samlar istället in foster för att samla in preliminär information om hur stort bidraget från mänskliga celler är till djurens kroppar.

Att injicera celler från en art i embryot hos en annan skapar blandningar som kallas chimärer. Från vänster till höger: en vanlig mus, en mus som delvis är råtta, en råtta som delvis är mus, en vit råtta.

Hiromitsu Nakauchi, en stamcellsbiolog vid Stanford University, började försöka göra chimärer från mänskliga får i år. Han säger att hittills verkar bidraget från mänskliga celler till djurens kroppar vara relativt litet. Om omfattningen av mänskliga celler är 0,5 procent är det mycket osannolikt att man får tänkande grisar eller stående får, säger han. Men om det är stort, typ 40 procent, så måste vi göra något åt ​​det.

Andra typer av människo-djur chimärer används redan i stor utsträckning i vetenskaplig forskning, inklusive humaniserade möss utrustade med ett mänskligt immunsystem. Sådana djur skapas genom att lägga till bitar av lever och tymus från ett mänskligt foster (uppsamlat efter en abort) till en mus efter att den har fötts.

Den nya forskningslinjen går längre eftersom det handlar om att placera mänskliga celler i ett djurembryo i det allra tidigaste skedet, när det är en sfär av bara ett dussin celler i en laboratorieskål. Denna process, som kallas embryokomplementering, är betydelsefull eftersom mänskliga celler kan föröka sig, specialisera sig och potentiellt bidra till vilken del av djurets kropp som helst när den utvecklas.

Under 2010, medan han arbetade i Japan, använde Nakauchi embryokomplementeringsmetoden för att visa att han kunde generera möss med en bukspottkörtel helt gjord av råttceller. Om det fungerar som det gör hos gnagare, säger han, borde vi kunna ha en gris med ett mänskligt organ.

Tänk om embryot som utvecklas till största delen är mänskligt? Det är något som vi inte förväntar oss, men ingen har gjort det här experimentet, så vi kan inte utesluta det.

Även om Nakauchi var en stjärnforskare, var japanska tillsynsmyndigheter långsamma med att godkänna hans idé för chimärer – en grisman som kritiker uttryckte det – och 2013 bestämde sig Nakauchi för att flytta till USA, där ingen federal lag begränsar skapandet av chimärer. Stanford kunde rekrytera honom med hjälp av ett anslag på 6 miljoner dollar från California Institute of Regenerative Medicine, en statlig byrå som inrättades för ett decennium sedan för att kringgå politisk inblandning från Washington.

Även om NIH-finansieringsförbudet inte påverkar Nakauchi, har det satt forskare under press att förklara syftet med deras arbete. Jag vill visa er några chimärer, sa Nakauchi när jag besökte hans laboratorium i Stanford förra månaden. Han öppnade dörren till ett litet rum med inkubatorer där de chimära embryona förvaras. Eftersom ett tidigt embryo är nästan osynligt för det mänskliga ögat, rymmer rummet speciella mikroskop utrustade med mikronålar som används för att injicera mänskliga celler i dem.

Den typ av mänskliga celler som tillsätts kallas iPS-celler, gjorda av hud eller blod kemiskt omprogrammerade till mer mångsidiga stamceller med hjälp av en Nobelprisvinnande formel utvecklad av en av Nakauchis japanska kollegor. Nakauchi säger att av bekvämlighetsskäl är de flesta av de iPS-celler som hans team har placerat i djurembryon gjorda av hans eget blod, eftersom rekrytering av volontärer innebär för mycket pappersarbete.

Vi behöver ett särskilt samtycke om vi injicerar i djur, säger han fåraktigt. Så jag försöker använda min egen.

En gris på svinenheten vid University of California, Davis. Forskare hoppas kunna odla mänskliga organ i sådana djur.

Ordet chimär kommer från den grekiska mytens varelse, delvis lejon, delvis get och delvis orm. Nakauchi säger att de flesta till en början föreställer sig att hans chimärer också är monster. Men han säger att attityder förändras om han kan förklara sitt förslag. En anledning är att om hans iPS-celler utvecklas inuti ett djur, kommer den resulterande vävnaden faktiskt att vara hans, en sorts perfekt matchad ersättningsdel. Desperat sjuka människor på organväntelistor kan en dag beställa en chimär och vänta mindre än ett år på att deras eget anpassade organ ska vara klart. Jag ser verkligen inte så stor risk för samhället, säger han.

Innan det kan hända måste forskare bevisa att mänskliga celler verkligen kan föröka sig och bidra effektivt till kropparna hos husdjur. Det kan vara utmanande eftersom, till skillnad från råttor och möss, som är ganska nära genetiskt, människor och grisar senast delade en förfader för nästan 90 miljoner år sedan.

För att ta reda på det beslutade forskare 2014 att börja impregnera husdjur med mänskliga djur-embryon, säger Pablo Ross, veterinär och utvecklingsbiolog vid University of California, Davis, där några av djuren hålls. Ross säger på Davis att han har överfört ungefär sex uppsättningar av gris-mänskliga embryon till suggor i samarbete med Salk Institute och etablerat ytterligare åtta eller 10 dräktigheter av får-människa embryon med Nakauchi. Ytterligare tre dussin grisöverföringar har skett utanför USA, säger han.

Dessa tidiga ansträngningar är ännu inte för att göra organ, säger Ross, utan mer för att bestämma de idealiska förhållandena för att generera människo-djur chimärer. Studierna vid Davis började först efter en granskning av tre olika etiska kommittéer, och redan då, säger han, beslutade universitetet att vara försiktiga och begränsa tiden som djuren skulle tillåtas utvecklas till bara 28 dagar (en gris föds 114) dagar).

Då är den embryonala grisen bara en halv tum lång, även om den är tillräckligt utvecklad för att kontrollera om mänskliga celler bidrar till dess rudimentära organ.

Vi vill inte odla dem till stadier som vi inte behöver, eftersom det skulle vara mer kontroversiellt, säger Ross. Min uppfattning är att bidraget från mänskliga celler kommer att vara minimalt, kanske 3 procent, kanske 5 procent. Men tänk om de bidrog till 100 procent av hjärnan? Tänk om embryot som utvecklas till största delen är mänskligt? Det är något som vi inte förväntar oss, men ingen har gjort det här experimentet, så vi kan inte utesluta det.

Dölj